Bijwerking: overlijden
Interview met Dick Bijl, oud-hoofdredacteur Geneesmiddelenbulletin
door Hans van Maanen – Skepter 30.3 (2017)
HET Geneesmiddelenbulletin werd in 1967 door de overheid opgericht met als taak artsen en apothekers, patiënten en studenten onpartijdig te informeren over geneesmiddelen. Maar die onpartijdigheid beviel diezelfde overheid allengs minder, en eerder dit jaar besloot hoofdredacteur Dick Bijl de eer aan zichzelf te houden. Een lang gesprek over slinkse farmaceuten, heulende toezichthouders en mondige patiënten.
‘De situatie is echt buitengewoon ernstig. Ik denk dat ik dat wel kan zeggen, na bijna 22 jaar bij het Geneesmiddelenbulletin en het lezen van tienduizenden artikelen over geneesmiddelenonderzoek. De farmaceutische industrie haalt alle trucs uit de kast — en bedenkt steeds nieuwe — om hun middelen mooier voor te stellen dan ze zijn en tijdschriftredacties, regelgevende instanties en uiteindelijk artsen en patiënten, te misleiden. Daar zijn redacties en peer-reviewers volstrekt niet tegen opgewassen, en in de toelatingsinstanties zoals de Amerikaanse FDA, de Europese EMA en bij ons het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen wordt de dienst vaak uitgemaakt door artsen en onderzoekers die banden hebben met de industrie. Sterker, die instanties worden grotendeels gefinancierd door de farmaceutische industrie. En zelfs als de industrie af en toe ontmaskerd wordt, is het opvallend hoe weinig de beroepsgroep, en de overheid, stelling nemen en ingrijpen. Ook de wetenschappelijke kopstukken gaan de discussie uit de weg.’
Aan het woord is arts-epidemioloog Dick Bijl, in juli opgestapt als hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin. Het bestuur van het bulletin sprak vriendelijk van ‘afscheid nemen’ en ‘zeer veel dank verschuldigd’, maar iedereen die de lotgevallen van het bulletin, en daarmee van Bijl, enigszins volgde, weet dat er jaren van ondermijning en tegenwerking aan vooraf zijn gegaan. Daarover misschien straks iets meer, eerst willen we wat voorbeelden die zijn alarm ondersteunen.
Zullen we met wat voorbeelden beginnen?
‘Ik ben gepromoveerd op depressie en antidepressiva, dus de ontwikkelingen daarin volg ik met speciale belangstelling. Daar wordt heel duidelijk aangetoond wat er mis is met het systeem.
In 2008 bleek uit een aantal metaanalyses — dus een kwantitatieve samenvatting van het voorgaande onderzoek — dat antidepressiva alleen werken bij mensen met een zeer ernstige depressie, en zelfs dan nog maar een heel klein beetje in de zin dat ze zelf zeggen dat ze zich beter voelen. Dat is uiteraard bij veel aandoeningen het belangrijkste criterium, de ‘klinische relevantie’. Maar die antidepressiva zijn geregistreerd omdat ze een statistisch significant verschil bereikten in vergelijking met placebo. De ernst van depressies meet je met een vragenlijst, bijvoorbeeld bij een score tussen 19 en 22 op een van de schalen, de HAM-D, spreek je van een ernstige depressie. Met antidepressiva gaan mensen bijvoorbeeld van 20 naar 12 en met placebo van 20 naar 13. Dat scheelt 1 punt, en als je onderzoeksgroep maar groot genoeg is, is dat verschil nog statistisch significant ook. Toch zal niemand, geen arts en geen patiënt, dat verschil van die ene punt kunnen ervaren als een verschil ofwel een klinische verbetering. Een klinisch relevant verschil bedraagt minimaal 3 tot 4 punten.
Wat bovendien de laatste jaren steeds duidelijker is geworden, is dat de registratieautoriteiten antidepressiva goedkeuren op basis van twee onderzoeken met een positieve uitkomst. De fabrikanten doen er vaak meer, zeven of tien, en daarvan hoeven er ten aanzien van de werkzaamheid maar twee een positief resultaat te hebben. Als er zeven of acht geen positief, of er zelfs enkele een negatief resultaat in vergelijking met placebo hebben, dan wordt het middel geregistreerd. De autoriteiten zijn, volgens hun eigen woorden, de fabrikanten behulpzaam bij het op de markt brengen van hun producten.
In 2015 hebben onafhankelijke onderzoekers een nieuwe analyse gedaan van een onderzoek met antidepressiva bij kinderen en adolescenten dat in 2000 was gepubliceerd. Daarbij konden ze ook alle gegevens betrekken die de fabrikant niet had gepubliceerd, maar bij een schikking met justitie in de VS op de website had moeten zetten. Die heranalyse toonde dat de onderzochte antidepressiva niet werkzaam waren bij kinderen en adolescenten, en dat er bovendien sprake was van aanzienlijke bijwerkingen.
Het frappante is trouwens, dat toen dat eerste onderzoek in 2000 werd gepubliceerd, het meteen al duidelijk was dat bijvoorbeeld het abstract, de samenvatting, niet klopte met de tekst. Terwijl er in feite geen effect werd gezien, noemden ze in het abstract een andere maat, die wel positief was. Ook andere conclusies bleken flink te rammelen, en sindsdien is alleen maar duidelijker geworden dat de fabrikanten gesjoemeld hebben in hun publicaties. Antidepressiva werken niet, of vrijwel niet. Integendeel, ze geven, zeker bij kinderen maar waarschijnlijk ook bij volwassenen, een verhoogd risico op suïcidaliteit en suïcide. De meeste gebruikers van antidepressiva ervaren dus slechts bijwerkingen.
Vervolgens zie je hoe alle krachten in stelling worden gebracht, en dan komt er uiteindelijk uit, in Nederland, dat antidepressiva prima zijn maar dat er een ‘contra-indicatie’ is voor kinderen en adolescenten. Terwijl het hele middel eigenlijk verboden had moeten worden: een middel dat niet werkt maar wel ernstige tot zeer ernstige bijwerkingen geeft, dat noem je een vergif — nou ja, dat is wat sterk, maar het valt in ieder geval niet onder de definitie van geneesmiddel. En dan komt de Nederlandse vereniging voor kinderpsychiaters toch weer met een richtlijn waarin antidepressiva nog steeds een plaats hebben.
Ik dacht toch dat het in Nederland beter geregeld was dan in Amerika.
Nee hoor, ik zie wat dat betreft geen verschil meer tussen de Verenigde Staten, de Europese EMA en het Nederlandse College. En het patroon is ook vaak hetzelfde: er wordt een ernstige bijwerking geconstateerd, bijvoorbeeld een verhoogde kans op een hartinfarct, dan komt er alleen een waarschuwing dat mensen met een verhoogde kans op een hartinfarct het middel niet moeten gebruiken. De indicatie wordt ad hoc ingeperkt, maar er wordt zelden opnieuw een balans opgemaakt van alle beschikbare wetenschappelijk gegevens of de voordelen van het middel voor patiënten nog wel opwegen tegen de nadelen. De instanties plaatsen zich buiten de wetenschap.
Toen Avandia en de vergelijkbare antidiabetica in 1999 op de markt kwamen, waren er meteen al twijfels over risico’s voor hart en vaatstelsel. Al snel werden ook andere ernstige bijwerkingen vermoed, maar pas in 2010 werd het van de markt gehaald. Toen was het octrooi toch al bijna verlopen, was de winst voor de fabrikant gemaakt, en waren er volgens sommige schattingen meer dan veertigduizend mensen overleden door het gebruik van deze middelen.
Hetzelfde geldt voor middelen tegen pijn, de moderne NSAID’s. Een klein deel van de mensen overlijdt daaraan, maar de middelen blijven goedgekeurd en in de richtlijnen staan. Pijn is niet levensbedreigend, maar patiënten overlijden door het medicijn ertegen. Die richtlijnen worden gemaakt door mensen met belangen in de industrie, en die kijken kennelijk toch anders — ‘je verliest wel eens een patiënt,’ heet het dan — en het middel blijft op de markt. Een zo’n pijnstiller, Vioxx, heeft volgens schattingen meer dan honderdduizend mensen het leven gekost voordat het werd verboden.
Gelukkig wordt het toezicht door die catastrofes wel verscherpt…
Dat zou je verwachten, ja. Maar de criteria worden waarschijnlijk juist versoepeld. Dat heet adaptive licensing — het komt erop neer dat fabrikanten veel minder harde gegevens hoeven te overleggen voordat ze een middel op de markt mogen brengen. Er moet een minimaal onderzoek over de veiligheid zijn gedaan, het middel moet veelbelovend zijn (en dat is het al snel in de ogen van de fabrikanten), maar veel meer is het niet. Het medicijn wordt dan gewoon in de markt onderzocht, patiënten zijn proefpersonen in een real life-experiment. Allerwegen wordt ontkend dat dit gaat gebeuren, maar het gaat gebeuren. Sterker, je ziet het nu al bij kankermedicijnen: die worden gratis ter beschikking gesteld aan oncologen, en die gaan ze dan in hun praktijk testen op patiënten. Onder het mom van ‘snelle beschikbaarheid voor patiënten’ worden die patiënten blootgesteld aan experimentele medicijnen waarvan we zelfs de bijwerking niet goed weten. De EMA is in 2014 een proefproject gestart.
Ongeveer zoals bij homeopathische middelen, begrijp ik, waarvan je ook alleen maar hoeft aan te tonen dat je er niet meteen dood van neervalt?
Ja, zo wordt het. En ik durf te voorspellen dat steeds meer patiënten daar de dupe van zullen worden. Eerst komt adaptive licensing alleen voor direct levensbedreigende ziekten zoals kanker, maar als het hek van de dam is, worden de regels ongetwijfeld steeds verder opgerekt. Het is wat de industrie wil.
Veelzeggend is dat de toezichthouders ook al een relatief nieuwe onderzoeksvorm, het ‘noninferioriteitsonderzoek’, hebben geaccepteerd. Daarin hoeft alleen maar aangetoond te worden dat een nieuw middel niet slechter werkt dan een vergelijkbaar middel of zelfs placebo. Door de ruime statistische marges die daarbij worden gehanteerd, zal het ook voorkomen dat een nieuw middel zelfs slechter werkt dan placebo. Dergelijk onderzoek is absoluut niet in het belang van patiënten: die willen immers weten of een nieuw middel beter is dan de bestaande middelen.
Vertrouwen artsen in hun voorschrijfgedrag te veel op de toelatingsautoriteiten?
Ik wil niet zeggen dat ze grenzeloos vertrouwen hebben, maar ze gaan er toch wel van uit dat een middel dat is goedgekeurd wel werkzaam en niet al te gevaarlijk zal zijn. Huisartsen, maar ook specialisten, hebben meestal geen tijd of mogelijkheden om de vakliteratuur bij te houden, als die al betrouwbaar zou zijn. En ik denk eerlijk gezegd dat de meeste artsen en specialisten ook niet goed in staat zijn om die artikelen precies op hun methodologische waarde te schatten, laat staan door te prikken.
Zeker zo erg is dat ook politici en ministeries zulk vertrouwen hebben in geneesmiddelen en in die controlerende instanties. ‘Het is gecontroleerd dus het zal wel goed zijn.’ Dat vertrouwen is zo onbegrensd, dat begint op gemakzucht te lijken.
En de wetenschappelijke tijdschriften?
Er zijn maar heel weinig tijdschriften in staat om artikelen over geneesmiddelen op de juiste waarde te schatten en onafhankelijk te beoordelen. Nog een aantal Europese tijdschriften, zoals met name de BMJ, hebben dat in huis, maar Amerikaanse tijdschriften zitten veelal van top tot teen onder de belangenverstrengelingen, en daarvan hoef je niet te verwachten dat zij kritische artikelen zullen plaatsen. Terwijl dat nog steeds de hoogst aangeschreven bladen zijn.
En als zij de zaak uit hun handen laten vallen, verdwijnt er alweer een filter tussen industrie en voorschrijvende arts, en dus de patiënt. Ik zei niet voor niets dat de situatie ernstig is. Zeer ernstig. Er wordt nog steeds uitstekend onderzoek gepubliceerd, maar er wordt ook veel onderzoek gepubliceerd dat verscheidene wetenschappelijke niveaus lager ligt — en dat maakt het eigenlijk alleen maar lastiger om de literatuur te vertrouwen. Rijp en groen loopt dwars door elkaar.
En de patiënten?
Ik vind het de plicht van elke arts en elke apotheker om patiënten te vertellen dat ze geneesmiddelen meegeven die ernstige bijwerkingen kunnen hebben, tot overlijden toe — en dat geldt voor zowel alledaagse klachten als voor ernstige aandoeningen. Dit is denk ik een onmogelijke eis, dus de ingang moet van de patiënten zelf komen. Zij zouden zich moeten weren als hun zoiets overkomt, of als een familielid overlijdt door het gebruik van een geneesmiddel. Als de instanties het laten afweten, moet het van burgerinitiatieven komen. Nogmaals, tienduizenden, honderdduizenden mensen overlijden door het gebruik van medicijnen voor aandoeningen die niet levensbedreigend zijn. Ik wil wel eens zien hoeveel mensen dergelijke medicatie willen gebruiken als ze juist worden geïnformeerd. En nogmaals, daar zou ook de politiek zich wat aan gelegen moeten laten liggen.
Daar komt nog wat bij. De overheid neemt haar verantwoordelijkheid niet, dus mensen verliezen het vertrouwen in wat de autoriteiten zeggen en gaan zelf op zoek naar informatie. Wat dat betreft is al die ophef over vaccinaties volgens mij mede een gevolg van de ontwikkelingen waar we het over hebben. Er was en is nog steeds geen bewijs voor de effectiviteit van de griepprik, maar de Gezondheidsraad en het Nederlands Huisartsengenootschap houden maar vol dat de prik zin heeft. Al die ophef, en die evidente belangenverstrengelingen, roepen twijfels op. Dat mensen dan ook gaan twijfelen over de DKTP- en de mazelenvaccinatie is wel kwalijk, maar je kunt ook zeggen dat de medische wereld, de fabrikanten en de instanties het tot op zekere hoogte aan zichzelf te wijten hebben. Organisaties als de EMA en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen zijn in het leven geroepen na de Softenon-affaire, en het is hun taak om mensen, patiënten, te beschermen tegen onveilige geneesmiddelen. Als ze dat niet doen, als ze geneesmiddelen goedkeuren die wetenschappelijk onbewezen zijn, als ze aan de leiband van de industrie lopen, als ze patiënten in gevaar brengen, dan roepen ze dit over zich af.
Moeten patiënten dan op internet gaan zoeken? Dat gaat ook niet altijd goed.
Dat is waar, maar ik denk dat patiënten veel kritischer kunnen zijn. Het betekent inderdaad dat ze veel meer moeten gaan zoeken op internet. Er zijn sites waar veel onzin staat, maar er zijn ook sites van onafhankelijke instellingen — denk aan die van de International Society of Drug Bulletins, waar het Geneesmiddelenbulletin ook bij is aangesloten — waar werking en bijwerkingen wel goed op een rij staan. Dat is iets wat mensen best kunnen leren, en ik vind dat het ze ook makkelijker gemaakt zou kunnen worden — alweer een kwestie van politieke wil. Onafhankelijke organisaties moeten de middelen krijgen om adequaat te kunnen concurreren.
Is dat niet rijkelijk naïef? Het Geneesmiddelenbulletin wordt toch niet voor niets de nek omgedraaid?
Ik zou niet weten hoe het anders moet. Als de politiek ons niet meer wil helpen, dan houdt het op. Kijk, de meeste onafhankelijke bladen in het buitenland floreren. Bij ons Franse zusterblad, La revue Prescrire, werken honderd mensen, bij Arznei-Telegramm twintig, en die maken fantastische producten, tot complete boekwerken aan toe. Alles komt op de website (al moet je je wel voor een klein bedrag abonneren) en alles is van zeer hoge kwaliteit. En er is in Duitsland ook een organisatie met een prachtig patiëntentijdschrift, Gute Pillen, schlechte Pillen.
Maar als we constateren dat er geen enkele arts of apotheker en ik meen zelfs geen gezondheidswetenschapper in de Tweede Kamer zit, tegen wie heb je het dan nog? Het Geneesmiddelenbulletin kost een paar ton per jaar, er werkt een handjevol mensen, en nog word je aan alle kanten gekort en bekritiseerd zonder dat de politiek het voor je opneemt.
Dan gaan we het toch even over het Geneesmiddelenbulletin hebben.
Nu goed. Toen ik er in 1995 als redacteur kwam werken, zag ik het als mijn taak de wetenschappelijke literatuur netjes samen te vatten en kritisch op een rij te zetten. Na een aantal jaren bleek eigenlijk dat we gewoon massaal werden belazerd — eerst merkten we dat onderzoeken met negatieve uitkomsten niet werden gepubliceerd en dat de gepubliceerde artikelen dus een scheef beeld scheppen. Dan ga je verder en dan blijkt dat onderzoekers of fabrikanten desnoods regelrecht frauderen, gegevens vervalsen en bijwerkingen verdonkeremanen. Dat ze zich helemaal niet aan de protocollen en de wetenschappelijke mores houden en dat je daar alleen via rechtszaken achter kunt komen. Ik wil niet zeggen dat ik gedesillusioneerd ben, maar mijn aanvankelijke optimisme bleek, um, niet gerechtvaardigd.
Tegelijkertijd zag ik ook dat het werk van het Geneesmiddelenbulletin voortdurend moeilijker werd gemaakt. We zijn nota bene in 1967 door de overheid zelf opgericht, maar er moest altijd beknibbeld en bezuinigd worden, en we kregen steeds te horen dat we ‘te negatief’ waren. We hadden het tij tegen, laat ik het zo zeggen. De economische macht, dus de beslissende invloed, is de laatste decennia steeds meer bij het bedrijfsleven komen te liggen. De overheid, dus het ministerie van VWS, vereenzelvigt zich nu liever met de belangen van de industrie dan van de patiënten. Waar bijwerkingen vroeger in het belang van patiënten openbaar werden gemaakt, zijn het nu bedrijfsgeheimen. Bijwerkingencentrum Lareb, dat voorheen bij onze zusterbladen een goede naam had, is verworden tot een ‘turfinstituut’ van de farmaceutische industrie.
En de druk is de laatste jaren opgevoerd. Tot drie keer toe heeft minister Schippers geprobeerd ons op te heffen. Ik kreeg de wind van voren over een kritisch artikel over de griepprik omdat ik het overheidsbeleid zou ondermijnen, een tuchtzaak na een kritische beschouwing over Ritalin voor volwassenen met ADHD omdat ik ‘onrust onder patiënten’ zou hebben veroorzaakt, ik was ternauwernood binnen de grenzen van het ‘wetenschappelijk betamelijke’ gebleven. De papieren editie van het bulletin bestaat al niet meer — als we al invloed hadden, dan was het toch vooral daarmee. Op een gegeven moment was ik het gewoon zat. En dan te bedenken dat de publicaties van het bulletin het ministerie vele tientallen miljoenen hebben opgebracht, zelfs als maar een klein deel van de artsen onze adviezen heeft opgevolgd.
Zijn er nog positieve ontwikkelingen te melden?
Er zijn in Nederland heus nog wel kritische vakgroepen, ook op het terrein van de wetenschapsfilosofie, psychiatrie en psychofarmaca, zoals die van Jim van Os in Utrecht en Trudy Dehue in Groningen. En internationaal zeker ook. Niet iedereen blijft passief toekijken.
Veelbelovend vind ik in Europa de ontwikkelingen rond de clinical study reports. Dat zijn de zeer gedetailleerde verslagen, zeg maar de ruwe data, die fabrikanten moeten indienen bij de registratieautoriteiten. Het zijn dossiers van soms twee-, driehonderdduizend pagina’s. Vorig jaar heeft de EMA, onder druk van de Europese Ombudsman, besloten om die openbaar te maken, en dat levert natuurlijk een schat aan materiaal voor onafhankelijk geneesmiddelonderzoek. Een aantal instellingen, zoals het IQWiG in Keulen — het Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen — heeft het op zich genomen die dossiers te analyseren en te vergelijken met de wetenschappelijke literatuur. Het is een heidense klus, maar er zijn inmiddels enkele tientallen van die analyses gepubliceerd. En daaruit komt steevast de conclusie dat de resultaten veel minder positief zijn dan de fabrikant het in de wetenschappelijke artikelen heeft voorgesteld. De werkzaamheid is geringer, en de bijwerkingen hebben ze altijd gebagatelliseerd of onderschat.
Je zou willen dat zorgverzekeraars hier bovenop gaan zitten: hiermee hebben ze een sterk wapen in handen om te laten zien wat nu echt de werking en bijwerkingen van die middelen zijn, wat weer zou betekenen dat er veel minder geld gespendeerd hoeft te worden aan zinloze medicatie. En je zou willen dat de politiek er wat mee deed. Dat die het niet meer laat gebeuren dat er steeds maar weer nieuwe zinloze medicatie op de markt komt. En wat inhoudelijke expertise in de ambtelijke top van het ministerie van VWS zou niet misstaan.
Ik ben, denk ik, vooral boos dat al die instanties dit hebben laten gebeuren, en dat er zo weinig is veranderd, de afgelopen jaren. En wat geldt voor geneesmiddelen, geldt voor voedingsmiddelen, tabak, alcohol, wapens en auto’s.
En de toekomst van het Geneesmiddelenbulletin?
Ik weet het niet. Je mag hopen dat het nu kan blijven voortbestaan, maar ik zou er geen weddenschap op afsluiten. En als het blijft bestaan, zou het interessant zijn om te kijken of alle beoordelingen nog steeds zo ‘negatief’ zijn. Of zouden er nu toch opeens wat meer positieve recensies gaan verschijnen?
Literatuur
Peter Gøtzsche: Dodelijke medicijnen en georganiseerde misdaad. Achter de schermen van de farmaceutische industrie. Amersfoort: Lemniscaat, 2015. Met een voorwoord van Dick Bijl.
Trudy Dehue: De depressie-epidemie. Amsterdam: Augustus, 2008.
Allen Frances: Terug naar normaal. Inside informatie over de epidemie van psychische stoornissen, DSM-5, Big Pharma en de medicalisering van het dagelijks leven. Amsterdam: Uitgeverij Nieuwezijds, 2013.
Nicholas Freudenberg: Legaal maar fataal. Hoe de grote industrieën onze gezondheid bedreigen. Amersfoort: Lemniscaat, 2017. Verschijnt 2 oktober.
Joop Bouma: Slikken. Hoe ziek is de farmaceutische industrie? Amsterdam: L. J. Veen, 2006.
Le Noury J, Nardo JM, Healy D, e.a.: Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ 2015;351:h4320.