Acupunctuur bij IVF
door Jan Willem Nienhuys – Skepter 26.1 (2013)
ACUPUNCTUUR vergroot de kans dat een IVF-behandeling slaagt. Dat was ruim tien jaar geleden de conclusie van een Duits onderzoek. Maar naarmate de hypothese beter werd getest, verdween het aanvankelijke optimisme weer.
In vitro fertilisatie (IVF) kan paren met een onvervulde kinderwens helpen door de bevruchting van eicellen buiten het lichaam in een glazen bakje te laten gebeuren. Een variant ervan is ICSI (intracytoplasmatische sperma-injectie), maar voor het gemak spreken we verder van IVF. De uitkomst van IVF kan objectief worden vastgesteld (zwangerschap, geboorte). Hoewel bij acupunctuur gewoonlijk louter subjectieve effecten worden gemeten, rapporteerden Wolfgang Paulus en collega’s in 2002 dat acupunctuur het succes van IVF-behandelingen aanzienlijk vergroot.
Acupunctuur kan zowel bij de eicelpunctie als bij het terugplaatsen van de embryo’s worden ingezet. Uiteraard zeggen de eeuwenoude Chinese medische handleidingen hier niets over. De oude Chinezen hadden maar een vaag idee van hoe een mens er van binnen uitziet, om maar te zwijgen van hun kennis van hormonen en neurotransmitters en het autonome zenuwstelsel. Maar papier is geduldig: men bedenkt eerst welke fysiologische invloeden wellicht relevant zouden zijn, en daarna gaat men grasduinen in de vermeende effecten van het aanprikken van diverse punten. Zo kwam men op het idee om te prikken in het punt SP8, waar de denkbeeldige levensenergiekanalen van lever, milt en nieren elkaar passeren.
Punt ST29 wordt eveneens gebruikt. Het werd in het verleden aanbevolen bij de ‘hollendevarkentjesstoornis’ (Ben Tun). Dat is een oude Chinese aanduiding voor een symptoom dat van alles kan zijn, van een paniekaanval tot multiple sclerose of een hartritmestoornis. Het probleem zou ontstaan doordat de qi van de lever de verkeerde kant op (omhoog) stroomt, dacht een Chinese dokter uit het begin van onze jaartelling. De scepticus denkt bij zo’n opeenstapeling van onbewezen vermoedens aan pogingen om iemands telefoonnummer uit zijn horoscoop af te leiden.
Geen bewijs
De Amerikaanse internist Eric Manheimer publiceerde in 2008 een meta-analyse van het beschikbare onderzoek naar de waarde van acupunctuur bij IVF. De publicatie trok ook in Nederland enige aandacht omdat VU-hoogleraar Lex Bouter mede-auteur was. Men concludeerde dat acupunctuur inderdaad werkt. De zogeheten odds ratio was 1,65, wat door de populaire pers vertaald werd als ‘65 percent meer kans’, al kwam het er ongeveer op neer dat als je twintig vrouwen behandelt er geen vijf maar zeven succes hebben. Met andere woorden, voor elke tien behandelingen is er één extra succes. Het zogenoemde number needed to treat is dus 10.
De zeven geanalyseerde onderzoeken hadden diverse gebreken. Bij vier studies kreeg de controlegroep geen schijnbehandeling. Bij drie was de arts die de embryotransfer deed niet geblindeerd. Vijf onderzoeken hadden geen behoorlijk fraudebestendige lotingsprocedure, of de beschrijving van de loting was vaag. Bij sommige methoden van loting heeft de onderzoeker namelijk de mogelijkheid om kansrijke proefpersonen in de verumgroep in te delen. Het is bekend dat onderzoeken met allocation concealment, waarbij niemand weet in welke groep de patiënt zit, doorgaans minder succes voor de verumgroep te zien geven.
Van drie onderzoeken was alleen een korte samenvatting beschikbaar. Dit gold onder meer voor het tweede onderzoek van Wolfgang Paulus uit 2003, dat het eerdere succes niet kon herhalen en pas in 2009 werd gepubliceerd. Bij deze tweede studie kreeg de controlegroep nep-acupunctuur. Alice Domar, die het werk van Paulus probeerde te dupliceren, zorgde ervoor dat het IVF-team niet wist wie wel of geen acupunctuur had gekregen. Het was volgens Domar aan de embryo’s te wijten dat de behandeling niets opleverde. Acupunctuur werkt alleen bij goede embryo’s, dacht ze. Ook dit onderzoek was in 2008 slechts als abstract bekend. Als Paulus zijn werk in 2002 meteen goed gedaan had, was de hele hype misschien wel achterwege gebleven.
De Londense IVF-specialist Tarek El-Toukhy (2008) publiceerde een meta-analyse van dezelfde zeven studies, maar hij voegde er een onderzoek van Craig uit januari 2007 aan toe. Dit had tot gevolg dat de totaaluitslag niet meer significant was. El-Toukhy vond de methodologische kwaliteit van de studies nogal pover: ‘hoewel alle studies een opzet met loting hadden, beschreven zeer weinige de lotingsprocedure. Bovendien ontbrak er informatie over allocation concealment en blindering van de beoordelaars, en dat betekende dat belangrijke bronnen van vertekeningen niet konden worden uitgesloten.’
In 2009 kwam er een nieuw onderzoek bij van Emily Wing Sze So et al. Patiëntes die acupunctuur kregen, bleken veel meer pech te hebben dan de groep die een nepbehandeling kreeg. De meta-analyse van El-Toukhy werd meteen bijgewerkt, uiteraard zonder dat de uitkomst gunstiger werd. De groep van El-Touhky wist van deze minuscule update zelfs twee publicaties te maken (El-Toukhy en Khalaf, en Sunkara et al., beide 2009).
In 2010 volgde nog een nieuwe review van Ying Cheong et al. uit Southampton, die eveneens negatief uitviel. Op 10 maart 2010 publiceerde de British Fertility Society dan ook een richtlijn waarin stond dat er geen bewijs was dat acupunctuur bij IVF ergens goed voor was. Het zou misschien nauwkeuriger zijn geweest te zeggen dat er bewijs was dat acupunctuur bij IVF hoogstwaarschijnlijk nergens goed voor was.
Levendgeborenen
In 2010 werd er in totaal wel een half dozijn studies gepubliceerd, waaronder nog een nieuwe van So et al. met alles tezamen een nulresultaat. Vervolgens verscheen er begin 2012 opnieuw een meta-analyse, ditmaal van een Chinees team onder leiding van Cui Hong Zheng van de Huazhong University of Science and Technology in Wuhan in China. Hun eindconclusie was optimistisch. Dat mocht verwacht worden, want acupunctuuronderzoeken uit het Verre Oosten komen altijd positief uit; de onderzoeken van So et al. vormen een uitzondering.
Zheng had nogal wat onderzoeken van verschillend type bijeengezameld, waaronder niet alleen die voor acupunctuur bij eicelpunctie en embryotransfer, maar ook voor pijnbestrijding en zelfs een zogeheten cohortstudie. Alles bij elkaar was het daarmee volgens de auteurs nét significant. Maar als ik hun getallen nareken, krijg ik p = 0,0617 (tweezijdig met Fisher’s Exact Test), dus niet significant. Dat het number needed to treat nu gestegen was naar 41 zeiden ze er niet bij. (Zie noot 1.)
Er werden door Zheng et al. nog 15 verschillende deelresultaten bekeken. Ze telden onder meer het aantal levendgeborenen. Deze analyses zijn nogal onoverzichtelijk. Er waren vreemd genoeg maar weinig onderzoeken die melding maakten van de aantallen levendgeborenen, terwijl je mag aannemen dat deze uitkomst voor de behandelde vrouwen het enige was wat telde. Mogelijk werden er resultaten verzwegen als ze tegenvielen. Als we de onderzoeken die het aantal levendgeborenen vermelden bij elkaar optellen, dan is het resultaat wel significant. Maar als we kijken naar het aantal gevallen waarbij de embryotransfer slaagde, dan ligt het resultaat iets onder de kansverwachting (niet significant).
De auteurs waren nogal laconiek over de gebrekkige blindering en andere bronnen van vertekening. In de samenvatting merken ze op dat de paar studies die de streitbergernaalden gebruikten gezamenlijk een effect te zien gaven, speciaal als je naar levendgeborenen kijkt. Zij schreven dit toe aan het feit dat deze stompe nepnaalden kennelijk toch een beetje werken. Zo kun je overal een succes van maken. Placebonaalden die de huid niet binnendrongen, waren uiteraard niet bedoeld om effect te sorteren.
Peudocorrelatie
Samen met een nieuw team produceerde Manheimer in 2013 een nieuwe meta-analyse met ongeveer dezelfde lijst als die van Zheng. Nu werd echter de conclusie ‘niet significant’ getrokken.
Men kan van elk onderzoek het succespercentage van alle deelneemsters samen uitrekenen, of alleen voor de controlegroep. Dit kan men vergelijken met het verschil tussen de acupunctuurgroep en de controlegroep. Het succespercentage bij de controlegroepen – het percentage vrouwen waarbij als gevolg van de IVF-procedure een zwangerschap op de echo te zien was – heet de baseline pregnancy rate. Deze percentages vertonen een indrukwekkende variatie: van 10 procent tot 67 percent. Als we kijken naar de succespercentages bij de totale groep zijn de verschillen ook nog aanzienlijk: 16-55 percent. De auteurs merken op dat dit deels komt doordat er in verschillende landen verschillende regels zijn over hoeveel embryo’s er mogen worden ingeplant per keer. Er is een opvallend verschil tussen de laagste vijf, onder welke vier van de zeven onderzoeken die in 2008 geanalyseerd waren, en de overige twaalf.
Bij de laagste vijf was het gemiddelde succespercentage 26 procent en deden de acupunctuurgroepen het beduidend beter dan de controlegroepen. Preciezer: in de controlegroepen was er 20 procent succes en in de acupunctuurgroepen 31 procent. Een onderzoek van de antroposofische universiteit van Witten/Herdecke spande de kroon met 16 versus 34 procent. Dit had dan ook zwaar meegewogen in de meta-analyse van 2008 van Manheimer et al.
Volslagen anders was het bij de rest: ik kom op 40 respectievelijk 41 procent succes, geen verschil dus. Bij het genoemde onderzoek van Craig was het 67 versus 44 procent, dus het was geen wonder dat het onderzoek van Craig de balans bij El-Toukhy deed doorslaan naar de andere kant. Manheimer et al. (2013) analyseren dit alles op een iets ingewikkelder manier, maar komen op hetzelfde uit. Ze uiten het vermoeden dat acupunctuur geen toegevoegde waarde heeft als de kansen sowieso al gunstig zijn – precies het tegenovergestelde van wat Domar dacht. Elk argument lijkt achteraf geschikt om een negatieve uitslag goed te praten. Het kunnen natuurlijk ook onopgehelderde methodologische fouten zijn in klinieken die er niet zoveel van kunnen.
Een bekend voorbeeld van hoe correlaties kunnen misleiden is die tussen de aantallen ooievaars en de aantallen geboorten. De rekenkundige correlatie tussen die beide weerspiegelt slechts dat de aantallen van beide in de loop van de tijd dalen. Dan spreken we van een pseudocorrelatie. Het is niet ondenkbaar dat in de loop der jaren zowel de methodologische onderzoeksvaardigheid als de vakkundigheid van IVF-teams toeneemt en dat het negatieve verband tussen succespercentage en acupunctuurvoordeel een gelijksoortige pseudocorrelatie is. Het gebeurt wel vaker dat een veelbelovende methode na aanvankelijk goede resultaten steeds matiger resultaten te zien geeft.
In juni 2013 gaven Meldrum et al. kritiek op de meta-analyse van Zheng et al. Ze vonden dat de geanalyseerde onderzoeken nogal heterogeen waren, en spraken het vermoeden uit dat het placebo-effect bij IVF aanzienlijk kan zijn, namelijk via stressreductie. Zo verklaarden ze de duidelijk negatieve resultaten van Craig en So door de mogelijk stressvolle omstandigheden waaronder de acupunctuur was uitgevoerd, en ze deden daarna Zhengs werk dunnetjes over door het nog eens op twee andere manieren te analyseren om te laten zien dat het placebo-effect hier inderdaad aan het werk is.
Nadelen van meta-analyses
Bij onderzoek naar acupunctuur is het de vraag of het wat uitmaakt in welke punten je prikt, en of het überhaupt nodig is om echt te prikken. Als het antwoord op beide vragen ‘nee’ luidt, dan zou acupunctuur alleen nog nut hebben om patiëntes op hun gemak te stellen, maar dat kan vast ook wel zonder naalden.
Al met al vertoont de geschiedenis van acupunctuur en IVF een bekend patroon: een dubieuze claim wordt gepresenteerd met positief maar niet zo best onderzoek. Er zijn al gauw strijdige resultaten en naarmate de onderzoeksmethoden strenger worden, pietert het effect geleidelijk weg. Hoe anders gaat het bij serieus werk: daar worden na een aarzelend begin de resultaten steeds beter, verfijnder en robuuster, en vormen uiteindelijk een betrouwbare grondslag voor nieuwe ontdekkingen, dan wel standaardproefjes die elke beginner kan nadoen om het vak te leren. Een dergelijk patroon zien we niet bij alternatieve behandelwijzen.
Meta-analyses zijn nuttig, maar ze hebben ook zwakke kanten. Die komen hier goed naar voren. Bij afzonderlijke onderzoeken past men blindering en andere technieken toe om te voorkomen dat de onderzoeker de uitkomsten op een gunstige manier gaat rangschikken of selecteren. Bij een meta-analyse is men echter al bij voorbaat op de hoogte van alle gegevens en beperkt men zich hoofdzakelijk tot rekenen. Als de onderliggende onderzoeken allemaal met fouten behept zijn waardoor ze in dezelfde richting vertekend zijn, dan komt die gemeenschappelijke tendens er natuurlijk duidelijk uit als je alles bij elkaar optelt. Bij afzonderlijke onderzoeken gebeurt het vaak dat men de gegevens op allerlei manieren indeelt en naar uitschieters in subgroepen gaat zoeken, zonder de statistiek aan dit gevis aan te passen. Ditzelfde kan met meta-analyses gedaan worden.
Noot
(1) Bij dit soort meta-analyses wordt op een tamelijk ingewikkelde manier een gewogen gemiddelde van alle odds ratios van de afzonderlijke onderzoeken genomen. Maar je kunt in dit geval ook simpelweg alle resultaten bij elkaar optellen en ik kom dan uit op 48% succes in de placebogroepen (1095 uit 2150) en 51% in de acupunctuurgroepen (1667 uit 3449). Geen significant verschil.
Literatuur
Manheimer, E. et al. (2008) Effects of acupuncture on rates of pregnancy and live birth among women undergoing in vitro fertilisation: systematic review and meta-analysis. BMJ, vol. 336, p. 545-549.
Ng, E.H.Y. et al. (2008) The role of acupuncture in the management of subfertility. Fertility and Sterility, vol. 90. p. 1-13.
El-Toukhy, T. et al. (2008) A systematic review and meta-analysis of acupuncture in in vitro fertilisation. BJOG vol. 115, p. 1203-1213.
El-Toukhy, T. en Khalaf, Y. (2009) The impact of acupuncture on assisted reproductive technology outcome. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 21, p. 240-246.
Sunkara, S.K. et al. (2009) Acupuncture and in vitro fertilization: updated meta-analysis. Human Reproduction, vol. 24, p. 2047-2048.
Cheong, Y. et al. (2010) Acupuncture and herbal medicine in in vitro fertilisation: a review of the evidence for clinical practice. Human Fertility, vol. 13, p. 3-12.
Zheng, C.H. et al. (2012) Effects of acupuncture on pregnancy rates in women undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, vol. 97, p. 599-611.
Meldrum, D.R. et al. (2013) Acupuncture – help, harm, or placebo? Fertility and Sterility, vol. 99, p. 1821-1824.
Manheimer, E. (2013) The effects of acupuncture on rates of clinical pregnancy among women undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update. Online: June 27, 2013.
Met dank aan C.N.M. Renckens voor commentaar.
Uit: Skepter 26.1 (2013)