Therapie met psychedelica gaat binnen afzienbare tijd deel uitmaken van de geestelijke gezondheidszorg, daarvan zijn velen overtuigd. Bewijs dat de methode veilig en effectief is, ontbreekt.
door Agnes Tieben – Skepter 36.2 (2023)
IN DE psychiatrie is grote behoefte aan nieuwe therapieën voor aandoeningen als depressie, posttraumatische stressstoornis, verslaving en angststoornissen. Naar schatting 25 procent van de patiënten met deze aandoeningen heeft onvoldoende baat bij het huidige aanbod; een deel van hen zou misschien geholpen kunnen worden door therapie met psychedelica. Vooral door de Amerikaanse war on drugs stond het onderzoek hiernaar lang op een laag pitje, maar het afgelopen decennium is daarin verandering gekomen, en de laatste jaren heeft het een enorme vlucht genomen.
Tot de psychedelica worden verschillende middelen gerekend die zorgen voor een veranderde waarneming en beleving: naast de zogenoemde klassieke psychedelica als LSD, ayahuasca, mescaline en psilocybine, die zich binden aan serotoninereceptoren, ook middelen als MDMA en ketamine.
De klassieke psychedelica werken hallucinogeen. De opgewekte zinsbegoochelingen (vaak ‘mystieke ervaringen’ genoemd) maken op sommige gebruikers zoveel indruk dat zij hun leven in een nieuw perspectief gaan zien. Dit is de voornaamste reden waarom er al heel lang psychotherapeutische effecten van worden verwacht. MDMA, ook bekend als ecstasy, heeft naast licht hallucinogene eigenschappen vooral een activerende werking en het maakt mensen meer empathisch. Ketamine is een zogeheten dissociatief tripmiddel: gebruikers kunnen ervaren dat ze gescheiden zijn van hun lichaam.
Beide middelen zijn populair in het partycircuit; in de gezondheidszorg kan MDMA mogelijk helpen bij de behandeling van posttraumatische stressstoornis, terwijl ketamine mogelijk een anti-depressieve werking heeft. Ook staat ketamine bekend om de zogenaamde k-hole die bij een hoge dosering kan optreden. Dat zou een soort bijnadoodervaring zijn, inclusief tunnel en wit licht — volgens sommigen heilzaam, volgens anderen angstaanjagend.
Big pharma
Waren het tot voor kort vooral ideële organisaties als de Amerikaanse Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies en de Beckley Foundation van de Engelse gravin Amanda Feilding die als drijvende kracht achter het psychedelicaonderzoek fungeerden, inmiddels zijn ook farmaceutische bedrijven geïnteresseerd geraakt. In 2020 ging het wereldwijd om een investering van zo’n vijf miljard dollar, de verwachting is dat die in 2027 tot tien miljard zal zijn gestegen.
Zo ontwikkelde het in Londen gevestigde bedrijf Compass Pathways, gefinancierd door Paypal-oprichter Peter Thiel, een synthetische vorm van psilocybine, de belangrijkste psychedelische verbinding in paddo’s. Een fase 2-studie (waarin gekeken wordt naar de werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel, in dit geval bij patiënten met therapieresistente depressie) is inmiddels afgerond.
Met meer dan tweehonderd deelnemers uit tien landen, waaronder Nederland, was het de grootste klinische studie naar psilocybinetherapie tot nu toe. De resultaten waren zo positief dat in 2022 een fase 3-studie is gestart (om de therapeutische werkzaamheid te bevestigen). Gehoopt wordt dat een behoorlijk deel van de patiënten na een of twee begeleide therapiesessies langdurig van depressieve klachten verlost zal zijn. Onderdeel van de therapie is een speciaal ontworpen muziekafspeellijst en het dragen van een oogmasker om patiënten te helpen focussen.
Het bedrijf Lusaris Therapeutics investeerde onlangs zestig miljoen dollar in het maken van een pil met een nieuwe klasse psychedelica, die het ‘psychoplastogenen’ noemt — in 2018 werd aangetoond dat ze bij proefdieren de groei van zenuwuitlopers stimuleerden. De psychedelische ervaring, die onvoorspelbaar, tijdrovend en lang niet altijd gewenst is, moet dan tot een minimum worden beperkt. Dit jaar worden de eerste resultaten verwacht van een fase 1-onderzoek (de eerste tests om te zien of het middel veilig is).
Concurrent Delix Therapeutics is doende een psychoplastogeen te ontwikkelden dat in het geheel geen psychedelische werking meer heeft. Mochten dit soort projecten slagen, dan zullen zij ongetwijfeld de toekomst van het psychedelicaonderzoek gaan bepalen.
Problemen
Tegelijkertijd raken ze aan een van de meer fundamentele problemen in het onderzoeksveld, want wat is nu eigenlijk het werkingsmechanisme van psychedelica? Is de subjectieve ervaring essentieel, of is die slechts een al dan niet gewenste bijwerking, en draait het uiteindelijk om een biologisch proces in de hersenen?
Om hier duidelijkheid over te krijgen moet nog veel wetenschappelijk werk worden verzet. Een idee is om proefpersonen psychedelica toe te dienen terwijl ze onder narcose zijn en dus geen herinnering zullen hebben aan de trip. Het is een van de suggesties die ook Michiel van Elk en Eiko Fried, beiden betrokken bij psychedelicaonderzoek aan de Leidse universiteit, doen in een nog te verschijnen overzichtsartikel. Zij sommen systematisch een groot aantal problemen op waarmee het huidige psychedelicaonderzoek te kampen heeft. Zo beweerde Natalie Gukasyan in 2022 na een studie met slechts 27 patiënten dat twee doses psilocybine gecombineerd met psychotherapie een ‘substantieel’ antidepressief effect had. Van Elk en Fried wijzen erop dat bij de helft van de mensen een depressie sowieso na een jaar over is. Of neem de studie uit 2019 van Fernanda Palhano-Fontes, die bij 29 mensen keek naar het effect van ayahuasca op depressie. Van de 15 deelnemers die ayahuasca kregen, moesten er 4 naar het ziekenhuis, toch luidde de conclusie dat het onderzoek nieuw bewijs had geleverd dat psychedelica zowel veilig als therapeutisch waardevol zijn.
Fundamenteel
Het foutief weergeven van onderzoeksresultaten, het niet rapporteren van risico’s en bijwerkingen, te kleine groepen om conclusies te trekken, een gebrek aan transparantie of het afwijken van de oorspronkelijke onderzoeksopzet — het zijn allemaal zaken die Van Elk en Fried vaker zien. Nu zijn dit soort gebreken nog vrij gemakkelijk op te lossen door de regels strikt te hanteren of door een betere opzet van het onderzoek. Meer fundamentele vragen zijn lastiger te beantwoorden.
Sommige proefpersonen
durven niet
eerlijk te rapporteren,
bijvoorbeeld uit angst
de resultaten negatief
te beïnvloeden en
toelating van de
middelen in gevaar
te brengen.
Zowel deelnemers als onderzoekers hebben onvermijdelijk al snel in de gaten wie het echte middel heeft gekregen en wie placebo, en dat heeft veel invloed op het onderzoeksresultaat. Patiënten in de placebogroep haken sneller af of zijn teleurgesteld en dat zorgt voor vertekening van resultaten. In de placebogroep steekt een nocebo-effect de kop op, waardoor resultaten in de onderzoeksgroep extra positief lijken.
Tegelijkertijd zijn de verwachtingen hooggespannen. Door een veel te positieve berichtgeving in de media en door de populariteit van Michael Pollans bestseller How to change your mind uit 2018, staan proefpersonen in de rij om mee te doen aan onderzoek (het Pollan-effect is een begrip bij psychedelicaonderzoekers). Uit interviews met deelnemers blijkt dat sommigen niet eerlijk durfden te rapporteren, bijvoorbeeld uit angst de resultaten negatief te beïnvloeden en toelating van de middelen — die volgens onderzoekers en media immers levensreddend kunnen zijn — in gevaar te brengen.
De conclusie van Van Elk en Fried is stevig: ‘Gezien de huidige stand van het onderzoek is grote voorzichtigheid geboden ten aanzien van de hype rond psychedelica als behandeling: er is niet genoeg degelijk bewijs om harde conclusies te trekken over de veiligheid en doeltreffendheid van psychedelische therapie.’
Mediahype
Ook de onderzoekers David en Mary Yaden en Roland Griffiths maken zich uitgesproken zorgen over de mediahype. Er is zoveel aandacht gegaan naar het rechtzetten van bepaalde vooroordelen die er leefden over psychedelica, dat er veel te weinig is gelet op bijwerkingen, negatieve effecten en ander bedenkelijks. Neem bijvoorbeeld het eerder genoemde onderzoek van Compass Pathways met 233 deelnemers, daar traden ernstige bijwerkingen op. Suïcidale neigingen ontstonden in de groep die een hoge dosis kreeg bij 5 deelnemers, in de groep met een middelmatige dosis bij 6, en in de groep met de laagste dosis bij 1 deelnemer. Compass Pathways bagatelliseerde de voorvallen door te stellen dat een oorzakelijk verband niet vaststaat en dit nu eenmaal kan gebeuren bij patiënten met therapieresistente depressie. Wayne Hall en Keith Humphreys mopperden in oktober 2022 in Psychological Medicine dat de gebruikelijke criteria voor het goedkeuren van medicatie voor psychedelica niet lijken te gelden. De normen liggen een stuk lager dan bij andere middelen. De media hiervoor ter verantwoording roepen is onbegonnen werk, maar ook prestigieuze wetenschappelijke tijdschriften doen mee aan de hype en daarvan mag volgens hen toch meer worden verwacht.
De ongefundeerde, veel te hoog gespannen verwachtingen hebben inmiddels geleid tot initiatieven om in verschillende Amerikaanse steden en staten het medisch gebruik van psychedelische drugs te legaliseren. Net als de andere critici vrezen de onderzoekers dat de hype zal leiden tot voortijdige introductie van psychedelica als medische behandeling, waardoor het welzijn van patiënten en de geloofwaardigheid van de medische wetenschap in gevaar komt.
Alle wetenschappelijke kritiek bereikt overigens langzamerhand wel de media. Het Amerikaans-Britse tijdschrift Wired kopte begin april onomwonden ‘De therapiekant van psychedelische therapie is een puinhoop’. De bij psychedelicabehandeling gegeven psychotherapieën worden vaak beschouwd als de veiligheidsklep die alles in goede banen leidt, aldus het blad, maar in feite zijn ze een allegaartje van controversiële methoden, spirituele overtuigingen en therapeutische misvattingen. De meeste onderzoeken maken gebruik van een richtlijn opgesteld door de eerder genoemde Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, maar die blijkt een onsamenhangend geheel van vaak allang achterhaalde methoden. De richtlijn is geïnspireerd op het gedachtegoed van psychiater Stanislav Grof, die in de jaren zeventig experimenteerde met LSD-therapie. Veel van zijn ideeën zijn als vanzelfsprekend overgenomen, maar ontberen elke wetenschappelijke grondslag.
Mystieke ervaring
Zo lijkt er wel meer te wieden. De Britse filosoof Walter Stace introduceerde in 1960 de ‘mystieke ervaring’ in de wetenschap. Hij liet zich inspireren door theologie en anekdotische verslagen en kwam met criteria die de psychedelische staat moesten beschrijven (een gevoel van eenheid, tijdloosheid en ruimteloosheid, objectiviteit en realiteit, heiligheid, zaligheid en vrede, paradoxaliteit en onuitsprekelijkheid). Vroege psychedelische onderzoekers namen zijn ideeën over en ontwikkelden zelfs bijbehorende psychometrische hulpmiddelen zoals de mystical experience questionnaire. Dit type vragenlijst wordt nog steeds veel gebruikt, en concepten als ‘puur bewustzijn’, ‘onuitsprekelijke’ ervaringen en ‘ultieme realiteit’ zijn bepaald niet taboe op congressen en in tijdschriften over psychedelica.
Riskant
Een riskante ontwikkeling, vinden James Sanders van de Universiteit van Amsterdam en Josjan Zijlmans van het Amsterdam UMC. Mysticisme in wetenschappelijk onderzoek kan gemakkelijk leiden tot een ‘black box-mentaliteit’ en tot ‘psychedelisch exceptionalisme’: het idee dat psychedelica zo heilig of apart zijn dat de normale wetenschappelijke normen en regels niet van toepassing zijn.
Een ander probleem is dat met het afnemen van mystiekvragenlijsten de deelnemers een kader en terminologie krijgen opgedrongen om hun ervaring te interpreteren, wat leidt tot bevooroordeelde resultaten. Daarnaast is het natuurlijk zo dat je met een begrip als ‘mystiek’ geen psychobiologische verschijnselen kunt verklaren.
En het kan gemakkelijk leiden tot allerlei misverstanden. Dat mystieke ervaringen in de praktijk al gauw overgaan in mystieke overtuigingen zoals geloof in bovennatuurlijke kennis of waarheid blijkt bijvoorbeeld uit websites van aanbieders van psychedelische retraites of andere gerelateerde producten. Wetenschappers zouden zich actiever moeten distantiëren van begrippen als mystiek, het bovennatuurlijke, het fantastische of het goddelijke, vinden Sanders en Zijlmans, omdat hiermee mogelijk problematische verwachtingen worden gecreëerd bij kwetsbare patiënten met ernstige gezondheidsproblemen.
Of hun aanbevelingen zullen worden gevolgd, is de vraag. De meeste psychedelicaonderzoekers hechten nogal aan de ‘mystieke ervaring’ — wat die ook moge zijn — als hoeksteen van de psychedelische therapie.
Literatuur
- M. van Elk, E. I. Fried: History repeating: a roadmap to address common problems in psychedelic science. Psyarxiv.com/ak6gx.
- D. B. Yaden, M.E. Yaden, R. R. Griffiths: Psychedelics in psychiatry — keeping the renaissance from going off the rails. JAMA Psychiatry 2021;78:469.
- W.D. Hall, K. Humphreys: Is good science leading the way in the therapeutic use of psychedelic drugs? Psychological Medicine 2022;52:2849.
- J.W. Sanders, J. Zijlmans: Moving past mysticism in psychedelic science. ACS Pharmacology & Translational Science 2021; 4:1253.
- J. J. Breeksema, M. van Elk: Working with weirdness: a response to ‘Moving past mysticism in psychedelic science’. ACS Pharmacology & Translational Science 2021;4:1471.
