Clostridium difficile van dichtbij. (foto: CDC)

Daar komen de microben

door Ronald Veldhuizen – Skepter 30.1 (2017)

‘Gezonde’ bacteriën beloven de nieuwe verlosser te zijn van ziekten en kwalen, waaronder zelfs alzheimer en kanker. Zo’n vaart zal het volgens sceptici niet lopen, maar in de microbenhype is de geest al uit de fles: de stortvloed aan gezondheidsclaims dendert over ons heen.

Een prettig klusje zal het niet zijn. Men neme een gezonde vrijwilliger — bij voorkeur een ongeschonden kleuter van een jaar of vier — en laat deze in een afsluitbare plastic zak poepen. Vervolgens stopt men deze ontlasting in de blender en neemt die dan tot zich. Via een buisje in de neus of met een klysma; beide kan. De klassieke poeptransplantatie, die gewoonlijk alleen in universitaire ziekenhuizen onder strikte voorwaarden als experimentele behandeling wordt toegepast, heeft de laatste jaren een doe-het-zelf-smaakje gekregen: er zijn mensen die het thuis uitproberen. De ervaringsdeskundige Amerikaan Michael Hurst heeft zelfs een handleiding geschreven en zet hulpvideo’s online.

Darmflora: daar draait deze thuistherapie om. Volgens de theorie dragen de microben van gezonde mensen geneeskrachtige eigenschappen die via de ontlasting door te geven zijn aan mensen die qua darmflora minder bedeeld zijn. Artsen en wetenschappers zien zoiets nog als een experimentele behandeling voor een bepaald type darmklachten. Maar mensen die zich niet geholpen voelen bij andere aandoeningen, bijvoorbeeld parkinsonpatiënten of ouders van autistische kinderen, grijpen soms naar andermans darmflora in de hoop dat ze zichzelf of hun kinderen genezen.

Toegankelijker dan fecestransplantaties — en waarschijnlijk populairder — zijn probiotica: eetbare bacteriecocktails die eveneens kruiwagens vol gezondheidsvoordelen zouden brengen. Hoewel probiotica in wetenschappelijke kringen niet bepaald een topreputatie genieten, en de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid EFSA geen enkele gezondheidsclaim voor probiotica bewezen acht, zijn ze een miljardenindustrie. Een beetje googelen leert waarvoor mensen ze zoal slikken: darmklachten, depressies en, alweer, kanker.

Kortom: bacterien zijn hip. De overweldigende aandacht voor microben is op zijn minst een hype waaraan geld te verdienen valt. Kunnen de microorganismen de torenhoge verwachtingen waarmaken? Veelbelovend zijn ze zeker. Maar er liggen altijd schijnverbanden en dwaalsporen op de loer.

Onmisbaar

Dat de verzameling bacterien op en in het lichaam — het ‘microbioom’ — invloed op de gezondheid heeft, lijdt geen twijfel. Vooral bacterien in de darmen zijn belangrijk. Miljarden microben houden zich daar op en voeren er allerhande dagelijkse klusjes uit. Noodzakelijke taken, blijkt met name uit dierproeven: wanneer muizen opgroeien in een steriele omgeving en dus niet in aanraking komen met microben, houden ze er onder meer een overgevoelig afweersysteem aan over. Ook verteren ze voedsel slechter, bewees microbioloog Jeffrey Gordon van Washington University.

Monsterkoffertje van uBiome voor het opsturen van lichaamsmateriaal. (foto: Tony Webster)

Door de knaagdieren alsnog de juiste microben te laten eten, zijn die problemen deels omkeerbaar. ‘Je hoeft de darmen van zo’n steriele muis soms met maar met een of twee bacteriesoorten te koloniseren en ze worden alweer bijna helemaal beter,’ zegt Elisabeth Bik, een Nederlandse microbiologe die werkt bij het microbioomdiagnostiekbedrijf uBiome (het logo is wel μBiome). Eerder deed ze vijftien jaar onderzoek aan de Stanford-universiteit, en op haar blog Microbiome Digest zet ze dagelijks het belangrijkste nieuws over bacterien en gezondheid.

Wat er bij mensen allemaal misgaat zonder microben is volgens Bik lastig te onderzoeken — mensen vanaf de geboorte opsluiten in een steriele omgeving kan niet door de beugel — maar er zijn wel aanwijzingen dat ook Homo sapiens voor zijn gezondheid mede afhankelijk is microben. Een bekend voorbeeld is Clostridium, een nuttige bacterie die in vele soorten en maten aanwezig is in de darmen. Maar als een enkele vervelende stam — Clostridium difficile — de overhand krijgt, is ernstige diarree het gevolg. Het antibioticum vancomycine biedt uitkomst, maar opvallend genoeg werken de eerdergenoemde poeptransplantaties ook. Die mogen dan nog experimenteel zijn, ze blijken wél patiënten van hun clostridium-diarree te kunnen genezen, ontdekte een onderzoeksteam aan het Amsterdam Medisch Centrum in 2013. In het onderzoek waren de resultaten in de behandelde groep zo positief, dat de veiligheidscommissie van het ziekenhuis besloot om ook de controlegroep de therapie te geven. In dit geval zijn ‘bugs beter dan drugs’, zegt de Wageningse hoogleraar microbiologie Willem de Vos.

Hoe darmbacteriën ons lichaam kunnen beïnvloeden, wordt steeds duidelijker. Terwijl ze moleculen uit ons voedsel afbreken, maken ze biologisch interessante moleculen aan waar het lichaam weer wat aan heeft. Het bekendste voorbeeld zijn de korteketenvetzuren, die in de bloedbaan als signaalstof kunnen dienen voor de stofwisseling. Ook kunnen onschadelijke of nuttige bacteriën plekken in de darm bezetten die anders door ziekteverwekkers worden ingenomen. Lactobacillus rhamnosus GG doet dat met grijparmpjes waarmee hij zich in het darmslijmvlies nestelt, ontdekten Wageningse wetenschappers enkele jaren terug.

Pril

Darmen en darmbacteriën zijn dus onlosmakelijk met elkaar verbonden, daarover zijn de experts het wel eens. En behandelingen gericht op het microbioom — zoals de juiste antibiotica of een poeptransplantatie — kunnen soms problemen verhelpen. Maar de microbenbeloftes gaan verder, helemaal tot in hype-territorium. Enkele muizenexperimenten suggereren bijvoorbeeld dat ook aandoeningen buiten de darm worden veroorzaakt door verstoorde microbiota, en dus óók te behandelen zijn met de juiste bacteriecocktail. Zelfs mentale stoornissen liggen in het vizier.

Neem stress. John Cryan van de universiteit van Cork zag dat bij muizen afnemen, nadat hij ze Lactobacillus voerde. De knaagdiertjes leken minder angstig omdat ze twee keer zo vaak open ruimtes durfden te doorkruisen vergeleken bij onbehandelde muizen. Dat de microbe zijn kalmerende invloed vanuit de darmen uitoefent, bevestigde Cryan door de nervus vagus door te snijden, de dikke zenuw die het maagdarmstelsel met het brein verbindt. Dan heeft een bacteriebehandeling geen effect meer. Dezelfde studies met autisme-achtige muizen geven soortgelijke resultaten.
Zulk onderzoek mag op het enthousiasme rekenen van De Vos, (‘geweldig, echt geweldig’), maar hij benadrukt tegelijkertijd dat het allemaal nog te pril is om de vertaalslag naar mensen te maken.

Pogingen zijn er echter genoeg. Het regent inmiddels studies die het menselijke microbioom koppelen aan een legio psychologische stoornissen en talloze andere ziekten. Aangezien het onmogelijk is om de microben live in de darmen aan het werk te zien, gaat het vooral om indirecte waarnemingen: wetenschappers analyseren poepmonsters van gezonde en zieke mensen op mogelijke verschillen in bacterie-DNA. En die vinden ze. Zo blijken autistische kinderen inderdaad met afwijkende darmflora rond te lopen. Dat geldt ook voor parkinson- en alzheimerpatiënten, voor mensen met een depressie en voor astmapatiënten. Voor elke ziekte is wel een opvallend microbioom te vinden.

Bij al die ziekteverbanden geldt de aloude bijsluiter: correlaties bewijzen geen causaliteit. Met andere woorden: dat de darmflora van zieke mensen afwijkt, betekent niet automatisch dat de microben de oorzaak van de aandoening zijn. Niet alleen heeft ieder mens een unieke darmbacteriesamenstelling, maar die kan ook nog eens veranderen door eetgedrag en andere omgevingsfactoren. ‘Bij autisme vind ik het verband bijzonder zwak,’ zegt Elisabeth Bik. ‘Van autistische kinderen is bekend dat ze door hun gedrag ook slechter en vooral anders gaan eten, dus misschien hebben ze daarom wel afwijkende microbiota. En de afwijkingen die worden gevonden, zijn ook nooit consistent: elke studie vindt telkens weer een andere bacteriestam die de symptomen zou veroorzaken. Volgens mij zijn het vooral toevalstreffers.’

Al even mediageniek: mensen met overgewicht zouden naar verhouding meer Firmicutes– dan Bacteroidetesstammen in hun darmen dragen. Ook deze conclusie lijkt op een statistisch dwaalspoor te berusten. Na een heranalyse van verschillende van dit soort studies concluderen microbiologen Marc Sze en Patrick Schloss dat de ‘FB-verhouding’ allesbehalve consequent terugkomt. Wat er precies aan de hand is bij het microbioom van dikke mensen, blijft vooralsnog onduidelijk.

De Californische hoogleraar microbiologie Jonathan Eisen houdt een blog bij, The tree of life, waarop hij journalisten, persvoorlichters en wetenschappers de maat neemt die zijn vakgebied hypen. Zijn lijst is, hoe onvolledig ook, met ruim veertig vermeldingen binnen zes jaar reeds behoorlijk lang, en al heel wat keren heeft hij zijn ‘Overselling the microbiome award’ moeten uitreiken.

Goeroes

De wetenschappelijke onzekerheid houdt gezondheidsblogs van lifestyle-goeroes en probioticaverkopers niet tegen. Nee, voor hen zijn de microbioomfeiten glashelder. Met voorbeelden als de FB-verhouding wekken ze de indruk dat er genoeg kennis over darmflora bestaat om met zelfhulp te beginnen. De regie voeren over je bacteriën? Geen probleem, behandelingen te over.
En dus verspreiden zelfbenoemde gezondheidsexperts onder de dekmantel van wetenschap adviezen over hoe je het best je microbioom kunt verzorgen: met hun zelfhulpboeken en supermiddeltjes komt het wel goed. Afgelopen jaar kwamen er een hoop van die goeroes samen op de serieus klinkende conferentie Microbiome Medicine Summit, een online congres. ‘Zulke bijeenkomsten geven mensen valse hoop,’ zegt Bik erover, ‘ik vind dat echt niet kunnen.’

Naast vaccinatietegenstander Stephen Mercola was ook de beruchte onzinverkoper en lifestylegoeroe Deepak Chopra er als de kippen bij. In een interview met collega-goeroe Mark Hyman beweert hij dat darmbacteriën ‘naar onze gedachten luisteren’. Chopra raadt mensen aan om hun innerlijke microben tot rust te brengen met yoga, schrijft hij in zijn bestseller Supergenen. Hyman zelf verkoopt probiotica om het ‘microbioom te optimaliseren’.
Chopra’s medeauteur, hoogleraar neurologie Rudolph Tanzi van de Harvard-universiteit, doet volop mee aan de hype. Op basis van een eenvoudige muizenstudie beweert hij dat alzheimer binnenkort te genezen valt met een slimme microbioombehandeling. Overtuigend bewijs heeft Tanzi niet, stelt de immer kritische Jonathan Eisen op zijn blog vast.

Even twijfelachtig is het ongebreidelde enthousiasme voor poeptransplantaties door commerciële klinieken of doe-het-zelvers. Andermans microben lijken goed te werken voor clostridiumdiarree — negentig procent van de patiënten geneest — maar de resultaten voor andere aandoeningen zijn wisselend, zegt Pieter de Groot. Hij is promovendus aan het AMC en onderzocht de afgelopen vier jaar hoe effectief fecestransplantatie kan zijn bij stofwisselingsziekten. ‘Soms werkt het, maar niet bij iedereen,’ zegt hij. ‘Feces verschilt per donor. En er zitten duizenden bacteriesoorten en veel andere stoffen in feces, dus het is ook moeilijk om te voorspellen wat er precies is gebeurd, als je al een effect ziet.’

Juist daarom kunnen amateurtransplantaties riskant zijn. ‘Er zijn gevallen bekend van mensen die na de behandeling ineens dikker werden,’ aldus De Groot. Twee Britse artsen waarschuwden in 2015 in de BMJ voor andere gevaren: je kunt naast gewichtstoename ook per ongeluk een infectie van de donor oplopen. En als alles klopt wat de voorstanders beweren, zou je in theorie ook angststoornissen of depressie kunnen oplopen van een verkeerde transplantatie.

Tien tegen een

De meest wijdverspreide microbemythe is misschien wel deze: het aantal bacteriecellen in en op ons lijf overtreft menselijke cellen met een factor tien. Die mythe werd in 1972 onbedoeld de wereld in geslingerd door microbioloog Thomas Luckey, die eens een losse schatting van de microbioomgrootte waagde. De populariteit van Luckeys nattevingerwerk onder collegamicrobiologen is goed te begrijpen: voor zulke gigantische aantallen bacteriën móét de mens wel respect tonen.
Totdat onderzoekers kort geleden begonnen te twijfelen. Ron Sender, Shai Fuchs en Ron Milo doorspitten recente tellingen en kwamen in augustus 2016 tot een veel bescheidener schatting: we dragen hooguit drie keer zoveel microben als mensencellen, kunnen het er ook evenveel zijn, want heel precies zijn alle schattingen nog steeds niet.

Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in body. PLoS Biol. 2016;14:e1002533.

Probiotica

Minder berucht om bijwerkingen zijn probiotica, de bacteriecocktails die tegenwoordig erg populair zijn. Juist het gebrek aan bijwerkingen doet je afvragen of ze überhaupt veel uitrichten, zegt de Wageningse hoogleraar microbiologie Willem de Vos. Probiotica bevatten geen natuurlijke darmbacteriën maar melkzuurbacteriën; ze worden dan ook vaak ook geproduceerd door zuivelfabrikanten. ‘Dat zijn toevallig de bacteriën die we historisch gezien goed kennen,’ aldus De Vos. ‘Tja, die doen het goed in yoghurt, maar dat wil niet zeggen dat ze het goed doen in onze darmen. De meeste soorten bacteriën die ze commercieel kweken komen niet eens voor in onze darmen.’

Inderdaad: melkzuurbacteriën ontvangen geen warm welkom van het maagdarmstelsel. Zo liet microbioompionier Jeffrey Gordon een dozijn proefpersonen zeven weken lang probiotica-shakes drinken, maar de microben bleven niet hangen. Een overzichtsstudie in het blad Genome Medicine liet hetzelfde probleem zien: in de meeste gevallen hebben de probiotica geen merkbare invloed op de al aanwezige microben. Dat wil volgens De Vos niet zeggen dat er niets gebeurt, maar zulke studies laten in ieder geval zien dat de effecten moeilijk te vinden zijn.

Dat probiotica voor de gemiddelde consument niets uithalen, zien critici bevestigd in het oordeel van de Europese voedselwaakhond EFSA. ‘Probiotica-fabrikanten hebben werkelijk honderden claims ingediend, maar de EFSA heeft er nog niet één goedgekeurd,’ zegt De Vos. ‘Dan is het einde verhaal, hoor.’ Probioticaproducenten menen dat EFSA te streng is en zelfs subtiele gezondheidseffecten afwijst. ‘Dat is misschien best waar, maar aan de andere kant is het juist goed dat ze streng zijn. Want van heel erg subtiele effecten merk je natuurlijk bar weinig.’

Logisch, vindt ook Sasha Zhernakova, microbioomonderzoeker aan het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). ‘Gezonde mensen hebben stabiele darmflora, dus dat ecosysteem is moeilijk te verstoren of aan te passen. Pas wanneer het ecosysteem in de darm ernstig is verstoord, heb je kans dat er voor nieuwkomers een plekje vrijkomt.’
Vandaar dat patiënten met bepaalde darmklachten er soms wel voordeel van kunnen hebben. Uit een overzichtstudie van de Cochrane Collaboration blijkt dat aanhoudende diarree gemiddeld een etmaal eerder stopt bij mensen die probiotica toegediend krijgen. Volgens Remco Kort, microbioloog bij TNO, is dat voldoende reden om in dit soort gevallen probiotica aan te bevelen. Om artsen bewuster te maken van de beschikbare wetenschappelijke onderbouwing voor microben, zet hij dit jaar met Micropia en TNO een zorggids op die qua probiotica-claims het kaf van het koren moet scheiden.

‘Wondermiddelen zijn de probiotica heus niet,’ benadrukt Kort, ook deeltijdhoogleraar aan de Vrije Universiteit. ‘Maar als je bij een deel van je patiënten diarree kunt tegengaan, dan is dat echt heel waardevol. Er zijn trouwens ook overtuigende wetenschappelijke studies die laten zien dat bepaalde probiotica de kans op diarree verkleinen na een antibioticumkuur.’

Veelomvattend

Aangezien probiotica voor gezonde mensen weinig uithalen, moeten ze het dus vooral hebben van lichte symptoomverbetering op medisch vlak. Maar juist daar komt het geduchte concurrentie tegen van andere deelgebieden in het microbioomveld. Veel preciezere en gerichtere middelen doen hun opwachting. Dat begint al bij fecale transplantaties: de kans is groot dat ze over enkele jaren goed zijn voor meer dan alleen clostridiumdiarree. Daarna valt hopelijk te bepalen precies wélke microben uit andermans darmflora een genezend effect hebben.
‘Uiteindelijk maakt iemand een pil met alléén die microbe of een ander ingrediënt dat belangrijk blijkt,’ hoopt promovendus De Groot.

Wageninger De Vos werkt al aan zo’n precisie-aanpak. Hij experimenteert met een stam van de Akkermansia-bacterie die in de menselijke darm leeft, en test nu in klinische studies of die bij diabetespatiënten de symptomen kunnen bestrijden. Bij muizen helpt de microbe en voor mensen is hij veilig, blijkt uit een eerste klinische studie. ‘We moeten nog zien of het bij mensen werkelijk symptomen verlicht,’ zegt hij er nuchter bij. ‘Zo niet, dan gaan we gewoon terug naar de tekentafel.’

Of zulk gericht onderzoek ooit iets gaat opleveren voor complexe aandoeningen zoals alzheimer, depressie, multipele sclerose of toch zelfs autisme weet niemand. Alle experts die we spraken betwijfelen het ten zeerste. ‘Ik reken er niet op,’ zegt De Groot. ‘Misschien dat bij een minderheid van zulke patiënten het microbioom een rol speelt en het voor die groep werkt. Maar de aandoeningen zijn te complex om te denken dat je ze met microben kunt genezen.’

Big data

Fecale transplantaties en dierproeven zijn één manier om sleutelmicroben voor bepaalde aandoeningen te vinden. Met hulp van ‘big data’ en gedetailleerde patiëntgegevens kan het misschien ook. Precies dat probeert UMCG-onderzoeker Zhernakova te doen met duizenden mensen uit de Groningse LifeLines-groep. Het is een hele klus, zegt ze. Dat begint al bij het in kaart brengen van alle bacteriesoorten. ‘Zo’n twintig procent van de genen die we in darmflora aantreffen, levert geen match op met bekende soorten. We weten van een hoop bacteriën nog niet eens welke het zijn.’

Laat staan dat wetenschappers precies begrijpen welke moleculen die onbekende microben allemaal aanmaken. Dat maakt de uitdaging van microbioomkaarten extra groot. ‘Verschillende bacteriesoorten kunnen bij twee personen precies dezelfde functie uitoefenen, dus je moet ook het metabolisme van de microben meenemen’, zegt Bik.

Misschien is de focus op louter microben soms zelfs misplaatst, waarschuwt De Groot. ‘Laatst hebben onderzoekers vijf mensen van clostridiumdiarree genezen met een steriele fecestransplantie, waar de bacteriën uit de poep waren gefilterd. En het werkte nóg. Dus misschien doen de microben zelf niks, maar is het gewoon een stofje dat ze maken. Of misschien ruimen virussen uit andermans poep, bacteriofagen, de clostridiumbacterie op. Mijn punt is: het veld is te veelomvattend op het moment. Het zal nog even duren voordat we specifieke behandelingen gaan zien.’

In de tussentijd valt er weinig te doen met je microbioom. Probiotica slikken kan waarschijnlijk geen kwaad, maar of ze wat doen blijft de vraag, zegt Bik. Het enige dat zeker lijkt, is dat een divers microbioom waarschijnlijk gezondheidsvoordelen biedt, omdat het dan tegen een stootje kan. ‘Mijn advies zou zijn: zorg dat je darmflora goede voeding krijgt. Eet dus voldoende vezels uit allerlei groente en fruit, zou ik zeggen. Meer dan dat kunnen we er nu niet van maken.’

Literatuur

Ott SJ, Waetzig GH, Rehman A, et al. Efficacy of sterile fecal filtrate transfer for treating patients with Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2016;35354.

Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017;23:107.

Bik EM. The hoops, hopes, and hypes of human microbiome research. Yale J Biol Med. 2016;89:363.

Sze MA, Schloss PD. Looking for a signal in the noise: revisiting obesity and the microbiome. MBio 2016;7:e01018-16.

Kristensen NB, Bryrup T, Allin KH, et al. Alterations in fecal microbiota composition by probiotic supplementation in healthy adults: a systematic review of randomized controlled trials. Genome Med. 2016;8:52.

Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. PNAS 2011;108:16050-16055.

Spector T, Knight R. Faecal transplants. BMJ 2015;351:h5149.

Van Nood E, A Vrieze, M Nieuwdorp, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. New Engl J Med. 2013;368:407.

Uit: Skepter 30.1 (2017)

Ronald Veldhuizen is wetenschapsjournalist