Frederic Leighton: Flaming June (1895). (Museo de Arte de Ponce, Puerto Rico | Wikimedia Commons)

Melatonine

Melatonine ‘helpt om in slaap te komen’ en moet ‘kort voor het naar bed gaan’ worden ingenomen, zo staat op de potjes van het voedingssupplement. En het is nog ‘wetenschappelijk bewezen’ ook. Dat is maar een heel klein deel van de waarheid.

door Susanne de Joode – Skepter 31.4 (2018)

‘TOTAAL geëscaleerd,’ dat was het slaap-waakritme van Dirk Wolf drie jaar geleden. Bij het krieken van de dag, om zes uur ’s ochtends, viel hij in slaap, om drie uur in de middag werd hij wakker. ‘Ik sliep altijd al laat in, om een uur of twee, maar ik heb het uit de hand laten lopen tussen twee studies in,’ vertelt de nu 21-jarige student uit Groningen. ‘Er was eigenlijk niks waarvoor ik uit bed hoefde te komen. Als ik dat dan toch deed, halverwege de middag, had ik wel acht uur geslapen maar was ik toch hartstikke brak. Ik stond moe op en kreeg weinig gedaan op een dag. Zo kon ik niet aan een studie psychologie beginnen — maar dat wilde ik wel. Ik ben toen naar de slaapkliniek van het Ziekenhuis Gelderse Vallei in Ede gegaan en kreeg melatonine voorgeschreven. Dat werkte goed.’
Wolf slaapt nu, zegt hij, ‘als een normaal mens’ tussen elf en zeven. En met zijn studie ‘gaat het prima’.

Drogist

Dat zo’n kleine dosis hormoon zoveel verschil kan maken — Wolf is nog altijd verbaasd. Hij koopt zijn melatonine als voedingssupplement bij de drogist. Slikken is voor Wolf net zo’n routine geworden als tandenpoetsen. ‘Ik neem mijn twee milligram nu ’s avonds om half negen. Dat werkt het best, zo blijkt. Ik begon met slikken om acht uur, dat was het advies op basis van de speekseltest die ik van dokter Smits in Ede kreeg. Ieder uur moest ik op een watje kauwen, een etmaal lang. Toen had ik pas echt een gebroken nacht, maar ik had het er graag voor over.’

Precisiewerk

Met die speekseltest mat Marcel Smits, neuroloog, somnoloog en oprichter van het slaapcentrum in Ede, het moment waarop Wolfs melatonineproductie op gang kwam. Het tijdstip van die zogenaamde DLMO, de dim light melatonin onset, is bij iedereen anders. Een paar uur na de DLMO word je slaperig. Het lichaam kan geen onderscheid maken tussen eigen en vreemd melatonine, vandaar dat melatonine uit een pilletje, ingenomen kort voordat je naar bed gaat, ervoor kan zorgen dat je eerder in slaap valt.

Niet veel: gemiddeld vijf tot elf minuten, zo blijkt uit verschillende meta-analyses. Wolf wilde uren eerder slapen — en dat kan ook met melatonine. Smits gebruikt de speekseltest vanwege het tweede, indirecte effect dat melatonine in pilvorm heeft: het beïnvloedt de biologische klok. Die wordt aangestuurd onder invloed van licht en regelt veel lichaamsprocessen, waaronder het slaap-waakritme. Melatonine uit een pil kan die klok verzetten. Dat is een precisiewerkje en begint met het bepalen van de DLMO. Die van Wolf was om half twee, zo kwam uit zijn speekseltest —uitzonderlijk laat. Hij slikt zijn melatonine nu om half negen: om aan het slaapwaakritme te trekken moet melatonine drie tot vijf uur voor de DLMO worden ingenomen.

Averechts

Wolf is een van de naar schatting tweehonderdduizend mensen die lijden aan het ‘vertraagde-slaapfasesyndroom’. Zij hebben een slaap-waakpatroon dat wel normaal van kwaliteit en duur is, maar niet in de pas loopt met dat van dag en nacht. Naar schatting 7 procent van de pubers heeft er last van, 0,7 procent van de mensen op middelbare leeftijd. Melatonine kan dan helpen om het slaapritme de goede kant op te schuiven, zoals bij Wolf. Maar dan moet hij melatonine niet innemen zoals op het potje staat: kort voor het naar bed gaan. Smits: ‘Als hij dat zou doen, zou hij niet eerder, maar juist veel later inslapen.’

Melatonine kan dus ook een averechts effect hebben, aldus Smits. In maart 2016 trok hij met een drietal collega’s aan de bel in een artikel in het artsenblad Medisch Contact. In amper vijf weken tijd zagen ze op hun poli, zo schrijven ze, ‘veertien patiënten die voor het eerst kwamen met slaapklachten en die onoordeelkundig melatonine hadden gebruikt. Acht daarvan hadden het middel ingenomen vlak voor het naar bed gaan, drie in een te hoge dosis en twee, die geen inslaapstoornissen hadden, hadden melatonine ingenomen in de hoop beter te kunnen doorslapen.’

Dweilen

Ze kregen deze wangebruikers weer in het goede ritme, maar het is dweilen met de kraan open, vinden ze, zolang er niets verandert aan de manier waarop melatonine nu verkocht wordt.

Smits: ‘Melatonine zou eigenlijk alleen met verstand van zaken voorgeschreven mogen worden. Het moet ingenomen worden op een tijdstip dat bepaald wordt door individuele karakteristieken van de patiënt. Een ander probleem betreft de dosering, ook bij mensen zonder het vertraagde-slaapfasesyndroom. Een te lage dosis is zonde van het geld, een te hoge dosis kan een averechts effect hebben. Het eigen melatonine wordt normaal gesproken binnen vier tot acht uur afgebroken. Bij een te hoge dosis kan er een restant overblijven, waardoor melatonine gaat stapelen en de eigen productie stopt. Zo’n 7 procent van de mensen kan al stapelen bij een lage dosering omdat zij melatonine langzamer afbreken.’

Slaapexperts beschouwen melatonine daarom als geneesmiddel, als een voorbeeld bij uitstek van personalized medicine.

Supplement

Maar melatonine in een dosering tot vijf milligram mag als voedingssupplement worden verkocht. Dat werd in juni 2016 nog eens onderstreept door een uitspraak van de rechtbank in Den Haag, in een bodemprocedure die was aangespannen door de NPN, de brancheorganisatie van leveranciers van ‘natuur- en gezondheidsproducten’. De Inspectie voor de Gezondheidszorg had eerder besloten dat alle melatonineproducten vanaf een dosering van 0,3 milligram alleen op recept verkrijgbaar hoorden te zijn. De brancheorganisatie vond dit zo onbegrijpelijk dat ze een spoedprocedure aanspande. Na de uitspraak mag de inspectie de vrije verkoop alleen verbieden van geval tot geval, per product en pas nadat een individuele beoordeling daartoe aanleiding geeft.

Verantwoordelijk

Wie is er verantwoordelijk voor de volgens wetenschappers onvolledige en wellicht schadelijke voorlichting rond het voedingssupplement? Fabrikanten niet. Als zij potjes melatonine verkopen waarop niets wordt gezegd over ‘individueel advies vragen’ en ‘mogelijk averechts effect’ doen ze niets fout. Zij doen het keurig volgens het boekje, en zeggen wat er in Nederland gezegd mag worden: ‘melatonine draagt bij tot de vermindering van de tijd die nodig is om in slaap te vallen’ en ‘gebruiken kort voor het slapen gaan’.

Het probleem ligt bij de Europese instantie die deze teksten heeft goedgekeurd, de EFSA.

‘Die organisatie heeft bij het beoordelen van het wetenschappelijk onderzoek alleen gekeken naar het directe effect van melatonine op slaperigheid. Het índirecte effect op de biologische klok, de verschuiving van het slaap-waakritme, bedraagt gemiddeld een tot anderhalf uur en is dus veel groter dan de vijf tot elf minuten inslaaptijd die je gemiddeld kunt winnen,’ zegt de Amsterdamse neurowetenschapper Ysbrand van der Werf, gespecialiseerd in slaap en cognitie. Met melatonine-expert Marijke Gordijn, chronobioloog aan de Rijksuniversiteit Groningen, maakt ook hij zich zorgen over verkeerd gebruik van melatonine, onder andere als gevolg van dat indirecte effect. Omdat de EFSA dat niet heeft meegenomen in zijn beoordeling, hoeven fabrikanten daar niets over te zeggen — en moeten slaapartsen het dagelijks uitleggen.

Niet geweldig

Het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is overigens op zijn beurt allerminst overtuigd van de werkzaamheid van melatonine als geneesmiddel bij het vertraagde-slaapfasesyndroom.
‘Wij hebben hierover aanvragen voor handelsvergunningen beoordeeld maar niet toegekend,’ zegt woordvoerster Marsja Meijer. ‘In de overgelegde studies werd niet aangetoond dat patiënten met dit syndroom baat hebben bij dit middel.’ De enige officiële registratie voor melatonine als geneesmiddel is tot op heden voor de doelgroep ‘55-plussers met een primaire slaapstoornis bij wie geen duidelijke redenen voor de slaapproblemen zijn aan te wijzen’.

Maar zelfs bij hen helpt melatonine maar een beetje: gemiddeld twaalf minuten meer slaap per nacht. Geen geweldig effectief geneesmiddel, dus. Waarom hebben de Europese beoordelingsautoriteiten er dan toch een handelsvergunning voor afgegeven?
‘Omdat er geen reden was om de vergunning te weigeren,’ zegt Meijer. ‘Die twaalf minuten passen net binnen de Europese richtlijn die bepaalt waaraan een geneesmiddel voor behandeling van slaapproblemen moet voldoen. De voordelen voor de patiënt wegen op tegen de nadelen. Als je iedere dag een kwartiertje eerder slaapt kan dat de kwaliteit van leven bij deze patiënten zeker ten goede komen.’

Hoe vaak melatonine op recept wordt verkocht, is niet bekend. Omdat het middel niet vergoed wordt, zijn er geen openbare gegevens.

Met en zonder

Bij de apotheek kun je ondertussen dus op twee manieren een potje met melatoninepillen kopen: met en zonder recept. Wat bepaalt dan of zo’n potje als voedingssupplement of als geneesmiddel over de toonbank gaat? Vooral het etiket dat op de koper geplakt kan worden: is die patiënt of niet?

‘Voor mensen die zelf bedenken dat ze iets willen kopen om beter te slapen, bijvoorbeeld omdat ze te lang wakker liggen, is er melatonine in de vorm van een voedingssupplement,’ vervolgt Meijer. ‘Receptgeneesmiddelen zijn volgens de definitie uit de Geneesmiddelenwet bedoeld voor patiënten, waarbij een arts een diagnose heeft gesteld. We gaan er daarbij van uit dat medicijnen goed gebruikt worden: alleen door de patiënten waarvoor ze bedoeld zijn.’

En dat zijn niet de mensen zoals Dirk Wolf, de student met zijn vertraagde-slaapfasesyndroom. Als hij melatonine als geneesmiddel zou slikken, zou dat ‘oneigenlijk gebruik’ zijn. ‘Vandaar ook dat er op de bijsluiter van het geneesmiddel geen informatie over het effect op de biologische klok hoeft te staan,’ licht Meijer toe.

Kortom, een chaos waar een normaal mens al slapeloze nachten van zou krijgen. Wanneer slaapexperts waarschuwen voor ‘oneigenlijk gebruik’ bedoelen ze immers iets heel anders. Zij redeneren niet vanuit de bijsluiter, maar vanuit de gebruiker — de argeloze consument die beter wil slapen en een potje melatonine koopt.

(foto: Pixabay)

Impasse

Wie is hier aan zet? De Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit misschien? Nee, in dit geval niet. Toon van Wijk, communicatiemedewerker: ‘De NVWA houdt toezicht op naleving van wettelijke voorschriften bij levensmiddelen, waaronder ook voedingssupplementen vallen. Die voorschriften zijn gebaseerd op adviezen van de EFSA en beslissingen van de Europese Commissie. De NVWA heeft geen rol als mensen — consumenten of onderzoekers — het oneens zijn met die adviezen of beslissingen.’

De inspectie heeft de strijd echter nog niet opgegeven. Die vindt nog altijd dat melatonine met doseringen boven de 0,3 milligram niet als voedingssupplement verkocht mag worden. Op grond van nieuwe jurisprudentie, zegt persvoorlichter Margreeth Fernhout, kunnen tegenwoordig ook andere criteria dan de dosis meespelen in de beoordeling. Wanneer de dienst gaat beginnen met handhaven, kan zij niet zeggen.

De Nederlandse Vereniging voor Slaap- en Waakonderzoek wacht niet tot die ambtelijke molen draait. Zij vindt het probleem ‘urgent’ en overweegt een campagne. ‘Die moet ervoor zorgen dat zorgverleners en mensen die slecht slapen, weten hoe ze melatonine op een goede en veilige manier kunnen gebruiken,’ aldus voorzitter Ysbrand van der Werf.

Aanmeten

Wie melatonine wil kopen, moet hopen een baliemedewerker te treffen met verstand van zaken. De meeste kans daarop maken consumenten bij de apotheek. De beroepsorganisatie KNMP adviseerde haar leden in 2016 al om melatonine niet meer als zelfzorgmiddel te verkopen, omdat het onder begeleiding van een arts ‘aangemeten’ moet worden.

Evenzogoed vinden de potjes grif aftrek. De NPN schat dat er jaarlijks rond een miljoen verpakkingen melatonine als voedingssupplement over de toonbank gaan.

Uit: Skepter 31.4 (2018)

Susanne de Joode is wetenschapsjournalist