Lustpillen
Geen rook, geen vuur
door Peter Leusink, Joan Boeke en Ellen Laan – Skepter 29.1 (2016)
Sinds het succes van Viagra, dat in 1998 als middel tegen erectiestoornissen op de markt kwam, trachten farmaceutische bedrijven om het hardst medicijnen te ontwikkelen tegen allerhande andere seksuele problemen. Vooruitlopend op de doorbraken wordt de markt alvast bewerkt met geestdriftige verhalen, veelbelovende aandelenemissies en misleidende onderzoeksclaims.
Een goede seksuologische behandeling vereist een balans tussen lichamelijke, psychologische en sociale factoren. Aan deze balans hechten de laatste jaren een aantal farmaceuten weinig waarde meer. Het meest zichtbaar in ons land de afgelopen tijd waren de bewering van een Nederlands bedrijf dat het maar liefst twee effectieve geneesmiddelen had ontwikkeld voor vrouwen met verminderde seksuele interesse, een misleidende reclame van een fabrikant voor mannen met vroegtijdige zaadlozing, en de ophef rond het besluit van de Amerikaanse medicijnenwaakhond, de FDA, flibanserine op de markt toe te laten.
Waar rook is, is vuur, zou de gemiddelde lezer kunnen denken, en bij seksuele nood is een pilletje misschien toch wel handig? Achter het rookgordijn is echter geen beloftevol vuur. Hier willen we het niet zozeer hebben over de pogingen van farmaceuten om van allerlei menselijke problemen behandelbare aandoeningen te maken, of over de dubieuze marketingstrategieën van die bedrijven – al zou daar voldoende grond voor zijn — maar veeleer laten zien waarom de effectiviteitsclaims van de genoemde middelen op basis van wetenschappelijke argumenten niet houdbaar zijn.
Combinatiepil
Voordat een medicijn wordt toegelaten op de markt, moet het zich hebben bewezen in wetenschappelijk onderzoek. Nadat het bij gezonde mensen veilig is bevonden, moet worden uitgezocht of het werkt en wat de optimale dosis is. Drie jaar geleden publiceerde het Almeerse bedrijf Emotional Brain een drietal artikelen in het kader van zo’n fase-2-onderzoek.[1-3]
Het bedrijf had twee combinaties van bestaande middelen bedacht voor vrouwen met verminderd seksueel verlangen: testosteron plus sildenafil, en testosteron plus buspiron. Testosteron werkt — zowel bij mannen als vrouwen — lustverhogend, sildenafil is Viagra, en buspiron is een angstdemper. De onderzoekers hangen de theorie aan dat twee onafhankelijke mechanismen in de hersenen ten grondslag kunnen liggen aan verminderd seksueel verlangen: een lage gevoeligheid voor seksuele prikkels, en een sterke remming bij seksuele prikkels.[4]
Wij hebben onze twijfels.[5] De eerste combinatie, testosteron plus sildenafil, zou de gevoeligheid van het brein verhogen tijdens seksuele stimulatie: vrouwen die weinig gevoelig zijn voor seksuele prikkels zouden hierbij baat kunnen hebben. De problemen bij het onderzoek beginnen al bij de indeling van de deelnemende vrouwen in ‘hooggevoelig’ en ‘laaggevoelig’. Die is gebaseerd op scores op een zogeheten Strooptest, een computertest waarbij de reactietijd wordt gemeten — in dit geval op erotische en neutrale woorden. Dit gebruik van de test is echter niet gevalideerd: omdat er geen gouden standaard is om laagen hooggevoeligheid voor erotische prikkels vast te stellen, kunnen de onderzoekers hun groep wel in tweeën delen, maar of dat iets te betekenen heeft, weet niemand. Bovendien werd de indeling in hoog- en laaggevoelig gedaan binnen een onderzoeksgroep van vrouwen die juist al de diagnose van verminderd seksueel verlangen hadden gekregen. Dus of de vrouwen in de hooggevoelige groep echt hooggevoelig zijn valt te betwijfelen.
De combinatie testosteron plus angstdemper zou geschikt zijn voor vrouwen wier brein, bijvoorbeeld door negatieve ervaringen met seks, geleerd heeft de impact van seksuele prikkels te remmen. Ook deze indeling in sterk- en zwakgeremde vrouwen is vreemd: die blijkt gebaseerd op scores in de seks-dagboekjes die de vrouwen bijhielden tijdens de andere behandeling, dus die met sildenafil.
Vrouwen die van die behandeling weinig merkten werden ‘sterk geremd’ genoemd en vrouwen die wel reageerden waren ‘zwak geremd’. Met andere woorden, de als twee onafhankelijke mechanismen gepresenteerde verklaringen zijn niet onafhankelijk. Ook hier ontbreken onderzoeksbevindingen die dit onderscheid in subgroepen kunnen ondersteunen, zoals bijvoorbeeld andere neurofysiologische data, gevalideerde vragenlijsten of klinische bevindingen.
Zakelijke belangen
Een verantwoorde verdeling in subgroepen is des te noodzakelijker, omdat de onderzoekers de effectiviteit van beide middelen in de gehele groep verzwijgen — terwijl dat toch de ‘primaire uitkomstmaat’, de hamvraag, was. Moeten de subgroepanalyses
misschien verhullen dat in de gehele groep de middelen niet beter werkten dan een placebo? Een in 2011 in de BMJ gepubliceerde analyse liet fraai zien dat als een trial geen significante verschillen in de primaire uitkomstmaat vindt, er dan ongeveer twee keer zo vaak subgroepanalyses werden uitgevoerd als die trial gesponsord was door een farmaceutisch bedrijf dan wanneer die niet was gesponsord.[6] Op de vraag of de vrouwen in de vier weken die een kuur duurde, enige seksuele verbetering ervoeren, scoorden ze in beide studies ongeveer 1,5 op een schaal van 1 (geen verbetering) tot 4 (veel verbetering). Een verbetering van 0,5 punt lijkt ons niet klinisch relevant. Met placebo ging de seks er trouwens met 0,2 punt op vooruit. De hoofdredacteur van het Journal of Sexual Medicine, waarin de onderzoekers hun bevindingen publiceerden, is van elk artikel medeauteur. Hij is daarnaast adviseur van Emotional Brain; hoe de redactie haar integriteit heeft bewaakt, staat nergens. Zeven van de tien andere auteurs zijn eigenaar of werknemer van Emotional Brain, onder wie de vier die de data-analyse uitvoerden.
Te snel
Eind 2013 liet het Europese bureau voor geneesmiddelen dapoxetine toe als middel tegen voortijdige zaadlozing. In Nederland werden zowel publiek als huisartsen daarover intensief door de fabrikant geïnformeerd.
Ook daarop valt het een en ander af te dingen. Ten eerste de bewering dat vroegtijdige zaadlozing een biologisch probleem zou zijn dat louter door artsen kan worden opgelost. Ten tweede de suggestie dat 20 procent van de mannen met het probleem kampt. Ten derde het oprekken van de definitie van de aandoening. En ten vierde het negeren van de door artsen em seksuologen gehanteerde Richtlijn vroegtijdige zaadlozing. Volgens deze richtlijn is langdurige medicamenteuze behandeling van vroegtijdige zaadlozing alleen aangewezen bij mannen die er al hun hele leven, bij elke seksuele activiteit, last van hebben (dat is een paar procent van de mannen). De meeste mannen die met het probleem bij de dokter komen, hebben andere psychische of seksuologische problemen of hebben het slechts in wisselende mate, of denken dat ze het hebben.[7]
Dapoxetine is een antidepressiemiddel — een bekend probleem bij antidepressiva is dat ze het klaarkomen bemoeilijken, en van deze bijwerking werd al snel een werking gemaakt. Een goed en recent antwoord op de vraag naar effectiviteit en veiligheid van dapoxetine als orgasmeremmer geeft een systematische review van de Brusselse onderzoekers Frederik Feys en Dirk Devroey.[8] Zij vonden acht gerandomiseerde, gecontroleerde trials met in totaal 6.954 mannen die binnen een minuut klaarkwamen. Zeven van de acht onderzoeken hadden een opmerkelijke korte duur van zes tot twaalf weken, dat wil zeggen dat er geen gegevens bekend zijn over effect en veiligheid op de lange termijn. De uitval onder de deelnemers was hoog, 21 procent, maar er werd alleen gekeken naar mannen die de kuur volhielden. Opvallend was dat maar één onderzoek goed was geblindeerd, dat wil zeggen dat niemand gedurende de studie wist wie de placebo of de werkzame stof innam. In de zeven slecht geblindeerde studies nam de gemiddelde tijd tot het moment van ejaculeren (de intravaginale ejaculatielatentietijd) in de placebogroep met 42 seconden toe en in de dapoxetinegroep met 77 seconden. Dat verschil in extra tijd was niet significant. Van de mannen die dapoxetine kregen, werd 11 procent misselijk, tegen 2 procent in de placebogroep. Ook hadden ze vaker last van diarree, duizeligheid en hoofdpijn. De onderzoekers winden er geen doekjes om, en concluderen dat dapoxetine ‘een schadelijk placebo’ is. Dapoxetine geeft nauwelijks winst, en de winst die er is, wordt ook bij placebo aangetroffen.
In de Richtlijn Seksuele klachten werd deze conclusie onverkort overgenomen.
Roze wolk
In de zomer van 2015 werd met veel media-aandacht het middel flibanserine — liefkozend al ‘roze Viagra’ genoemd — ten slotte door de Amerikaanse FDA goedgekeurd. Eerder wees de FDA tot tweemaal toe een verzoek om toelating van de pil af.
Ook flibanserine zou vrouwen met verminderde seksuele interesse kunnen helpen. Het middel werkt overigens heel anders dan Viagra: dat is een vaatverwijdend middel, terwijl flibanserine net als antidepressiva ingrijpt op receptoren in de hersenen die daardoor ontvankelijker worden voor dopamine en minder ontvankelijk voor serotonine. En dat verhoogt — bij proefdieren, schijnt het — het seksueel gedrag.
Ook hier was de kritiek, op de fabrikant en op de FDA, niet mals. Zowel de indicatie waarvoor flibanserine werd ontwikkeld — dus de definitie van ‘verminderde seksuele interesse’ — als de validiteit van de diagnose zijn controversieel.[9-11]
Het wordt, kortweg, voorgesteld alsof verminderde seksuele interesse samenhangt met een fysiologisch defect in het brein, terwijl dat in feite nooit is aangetoond. Het uitgangspunt is daarmee ook een strikt medisch model, in plaats van een biopsychosociaal model waarbij verminderd verlangen vooral wordt gezien als het gevolg van het ontbreken van adequate prikkels — de effectiviteit van psychosociale interventies is evident. [12] Deze visie op verminderd seksueel verlangen is inmiddels ook overgenomen in de meest recente classificatie van psychische stoornissen, de DSM-5.
Eens in twee maanden
Afgezien van deze bezwaren waren de effectiviteit en veiligheid van flibanserine nog niet systematisch in kaart gebracht. Om hieraan tegemoet te komen hebben wij met een aantal collega’s een systematische review en meta-analyse uitgevoerd van de tot dusver verrichte gerandomiseerde trials, die eind vorige maand verscheen — en direct voor veel ophef zorgde.[13]
We vonden vijf gepubliceerde en drie niet-gepubliceerde studies, over in totaal 5.914 vrouwen. De kwaliteit van de acht trials was zeer laag, onder meer door slechte blindering, publicatiebias, onvolledigheid van de data, ongecorrigeerde grotere uitval in de flibanserine-groep en wijziging van de primaire uitkomstmaat van dagboekscores naar vragenlijstscores.
Na samenvoeging van de data uit alle acht trials bleek het verschil tussen flibanserine en placebo niet heel groot. In de vier weken dat het onderzoek duurde hadden vrouwen op flibanserine een halve (0,49 om precies te zijn, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,32-0,67) ‘tevreden stemmende seksuele activiteit’ met hun partner meer dan de vrouwen op placebo — wat ze zo tevreden stemde, krijgen we niet te horen, wel weten we dat ze vooraf op een gemiddelde van 2,5 per maand zaten. De vrouwen kregen ook meer zin met flibanserine: op een schaal van 1,2 tot 6 een verschil van 0,27 punten — klinisch volstrekt irrelevant. De vijf gepubliceerde studies vonden een effect, de ongepubliceerde studies lieten geen verschil tussen placebo en flibanserine zien.
Bijwerkingen van flibanserine kwamen veel voor. Met flibanserine stopten tweemaal zoveel vrouwen als met placebo, beduidend vaker gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, sufheid, voor misselijkheid en moeheid.
De nadelige effecten van flibanserine wegen onzes inziens niet op tegen de voordelen, al was het maar omdat de voordelen onwaarneembaar klein zijn.
Onvervulde behoefte
De ontwikkeling van proseksuele medicatie in de afgelopen jaren geeft geen reden tot optimisme, integendeel. De basis voor een volgende fase van geneesmiddelenonderzoek van de twee testosteron-combinaties is erg zwak. Het is te hopen dat de goedkeuring van deze twee middelen zorgvuldiger gebeurt dan met dapoxetine en flibanserine, want de goedkeuring van beide laatste geeft reden tot grote zorg. Kennelijk hanteren geneesmiddelenautoriteiten andere criteria dan louter wetenschappelijke om geneesmiddelen op de markt toe te laten. De FDA gaf dat in een toelichting op zijn keuze ook met zoveel woorden toe: het bureau wilde voldoen aan de in zijn ogen ‘onvervulde behoefte’ van vrouwen — daarbij vergetend dat een geneesmiddelenautoriteit de expertise mist om de niet-medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van een gezondheidsprobleem te overzien.
Overigens lijkt die behoefte nogal overschat: er werden in de eerste maand na introductie 227 recepten flibanserine voorgeschreven (van Viagra gingen er de eerste maand een half miljoen over de toonbank).
De FDA heeft zich op glad ijs begeven. Zeker op het biopsychosociale domein van seksualiteit is het noodzakelijk een bredere expertise te hebben dan louter medisch. Nog zorgelijker is dat met het verlaten van uitsluitend wetenschappelijke criteria om een geneesmiddel op de markt toe te laten, de weg vrij is gemaakt voor de belangen van de industrie. Voor het tegengaan van de farmacologisering van seksuologische behandelingen mag dan ook meer verwacht worden van beroepsverenigingen dan van geneesmiddelenautoriteiten, mits ook deze beroepsverenigingen verschoond blijven van farmaceutische invloed.
Referenties
1. Bloemers J, van Rooij K, Poels S, et al. Toward personalized sexual medicine (part 1): Integrating the ‘dual control model’ into differential drug treatments for hypoactive sexual desire disorder and female sexual arousal disorder. J Sex Med. 2013;10:791.
2. Poels S, Bloemers J, van Rooij K, et al. Toward personalized sexual medicine (part 2): Testosterone combined with a PDE5 inhibitor increases sexual satisfaction in women with HSDD and FSAD, and a low sensitive system for sexual cues. J Sex Med. 2013;10:810
3. Van Rooij K, Poels S, Bloemers J, et al. Toward personalized sexual medicine (part 3): Testosterone combined with a Serotonin1A receptor agonist increases sexual satisfaction in women with HSDD and FSAD, and dysfunctional activation of sexual inhibitory mechanisms. J Sex Med. 2013;10:824
4. Bancroft J, Janssen E. The dual control model of male sexual response: a theoretical approach to centrally mediated erectile dysfunction. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24:571.
5. Leusink P, Boeke AJ, Laan E. Toward personalized sexual medicine: where is the evidence? J Sex Med. 2014;11:2357.
6. Sun X, Briel M, Busse JW, et al. The influence of study characteristics on reporting of subgroup analyses in randomised controlled trials: Systematic review. BMJ 2011;342:d1569.
7. Leusink P. Misleidende marketing rond vroegtijdige zaadlozing. Huisarts Wet. 2014;57:126.
8. Feys F, Devroey D. Dapoxetine for premature ejaculation: a harmful placebo? ResearchGate 2014.
9. Gellad WF, Flynn KE, Alexander GC. Evaluation of flibanserin: Science and advocacy at the FDA. JAMA 2015;314:869.
10. Basson R. On the definition of female sexual interest/arousal disorder. Arch Sex Behav. 2014;43:1225.
11. Joffe HV, Chang C, Sewell C, et al. FDA approval of flibanserine — treating hypoactive sexual desire disorder. N Engl J Med. 2016;374:101.
12. Frühauf S, Gerger H, Schmidt HM, et al. Efficacy of psychological interventions for sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Sex Behav. 2013;42:915.
13. Jaspers L, Feys F, Bramer WM, et al. Efficacy and safety of flibanserin for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in women. A systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2016; online 29 februari.
Verder kijken
Zembla: Dossier Seks op recept.
