Meeste nieuwe middelen tegen kanker werken niet

door Dick Bijl – Skepter 31.1 (2018)

DE afgelopen jaren hebben fabrikanten tientallen nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van kanker in de handel gebracht. Het feit dat die middelen zijn toegelaten, betekent echter niet dat patiënten er iets aan hebben. In plaats van de teugels strak te trekken, laten de instanties ze gewillig vieren.

In het geneesmiddelenonderzoek dienen wetenschappers vooraf te zeggen wat voor hen het belangrijkste resultaat zal zijn. Dat is hun ‘primaire’ uitkomstmaat. Daarnaast hebben ze vaak een of meer ‘secundaire’ uitkomstmaten: resultaten die ook interessant, maar niet essentieel zijn.

Bij kankeronderzoek worden veel verschillende uitkomstmaten gehanteerd, zoals de tijd dat de patiënt niet verslechtert, de tijd tot de therapie niet meer werkt, of de mate waarin de omvang van de tumor vermindert. Dit zijn resultaten die onderzoekers vrij gemakkelijk kunnen bepalen en waarmee statistici prettig kunnen rekenen. Ze worden ook wel ‘surrogaatuitkomsten’ genoemd.

Voor patiënten zijn echter meer dan alleen rekenkundige of statistische uitkomsten van belang. Dat zijn met name de algehele overleving (leef ik langer en hoeveel langer als ik dit middel gebruik?) en de kwaliteit van leven (wat voor waarde geef ik aan mijn leven als ik dit middel gebruik?). Men noemt dit ook wel klinische relevante uitkomstmaten. Breng ik de extra tijd die het nieuwe middel mij mogelijk geeft ook in redelijk welzijn door? Wil ik een middel gebruiken dat mijn leven met enkele weken verlengt terwijl ik die extra weken doorbreng met dagelijks veel hoofdpijn, misselijkheid en braken of andere ongemakken?

Impressie van het nieuwe EMA-gebouw in Amsterdam. (afb: Rijksvastgoedbedrijf)

EMA

Een onderzoeksgroep onder leiding van Courtney Davis van King’s College in Londen heeft van de geneesmiddelen tegen kanker (‘oncolytica’) die tussen 2009 en 2014 door het Europese registratiebureau EMA zijn goedgekeurd, onderzocht wat de bewijzen zijn voor het verbeteren van de algehele overleving en de kwaliteit van leven voor patiënten met kanker. Zij ontleenden de gegevens aan de dikke beoordelingsrapporten over de geneesmiddelen van de EMA, de European Public Assessment reports, en zochten daarnaast naar publicaties in de wetenschappelijke literatuur over de nieuwe geneesmiddelen tot een periode van rond de vijf jaar (minimaal 3,3, maximaal 8,1 jaar) nadat ze in de handel waren gebracht.

In deze vijf jaar had de EMA 48 oncolytica toegelaten voor in totaal 68 indicaties — geneesmiddelen kunnen voor meerdere toepassingen ofwel indicaties een handelsvergunning krijgen. Van de 68 indicaties betroffen 61 palliatieve zorg (waarmee men beoogt het lijden te verzachten) en 7 curatieve zorg (met als doel genezing).

Van de 58 indicaties waarvoor een vergunning werd verleend (10 kregen een voorwaardelijke vergunning), hadden slechts 18 de algehele overleving als primaire uitkomstmaat. De overige indicaties waren verleend op basis van surrogaatuitkomsten, zoals progressievrije overleving en ziektevrije overleving. Bij ongeveer de helft van de verleende indicaties werd wel gekeken naar kwaliteit van leven, maar nooit als belangrijkste, primaire eindpunt.

De EMA vond dat bij 24 van de 68 indicaties sprake was van een statistisch significante verlenging van de overleving, uiteenlopend van 1 tot 6 maanden. Van de resterende 44 indicaties was er bij de markttoelating geen bewijs dat er sprake was van enig effect op de overleving — al werd dit effect later bij 3 middelen alsnog geconstateerd, en bij 1 bleek het effect te verdwijnen in vervolgonderzoek. Slechts 11 middelen hadden uiteindelijk een voor patiënten merkbaar effect.

Van de meeste nieuwe oncolytica was dus, aldus de onderzoekers, bij toelating geen bewijs voor verbetering van de overleving of kwaliteit van leven — en minimaal drie jaar na toelating was die er voor de meeste indicaties nog steeds niet. Als er al sprake was van een klinisch relevant effect, was dat vaak slechts marginaal.

De onderzoekers wijzen erop dat zij, als de gegevens onduidelijk of onvolledig waren, steeds de fabrikant het voordeel van de twijfel hebben gegeven. De EMA is niet altijd even streng en wil fabrikanten nog wel eens een hand toesteken om een middel op de markt te brengen. De conclusies van de onderzoekers zijn dus, zeggen zij, op zijn minst enigszins vertekend, maar realistischer is het om aan te nemen dat de werkelijke effecten uiteindelijk zeer gering of vrijwel verwaarloosbaar zijn.

Waardoor worden er zo weinig geneesmiddelen geregistreerd die een aantoonbaar effect op de overleving hebben? Een belangrijke oorzaak is dat slechts een kwart van de aanvragen is onderbouwd met onderzoek waarin overleving als belangrijkste resultaat werd genomen. Verbetering van de kwaliteit van leven was zelfs in geen enkel onderzoek de primaire uitkomstmaat. De EMA eist niet van fabrikanten dat ze de kwaliteit van leven onderzoeken, zelfs niet voor middelen die bedoeld zijn voor de eindstadia van de ziekte, de palliatieve fase.

Opmerkelijk

Noch in de beoordelingsrapporten noch in de gepubliceerde artikelen werd duidelijk vermeld of de verbeteringen in de kwaliteit van leven ook klinisch relevant waren. Dat is opmerkelijk, omdat de meeste geneesmiddelen immers waren geregistreerd voor de behandeling van uitgezaaide kanker waarbij het doel van de behandeling palliatie is, dat wil zeggen het verbeteren van de kwaliteit van leven, of levensverlenging waarbij gegarandeerd moet zijn dat elke levensverlenging niet teniet wordt gedaan door een verslechtering van de kwaliteit van leven vanwege bijwerkingen of andere aspecten die te maken hebben met de behandeling.

Terwijl de EMA stelt dat de algehele overleving de meest overtuigende uitkomst is bij de beoordeling van nieuwe antikankermiddelen, accepteert het bureau voortdurend onderzoek op surrogaateindpunten. En het accepteert elk statistisch significant verschil tussen twee middelen, of dat nu een klinisch relevant verschil is of niet. Het spoort fabrikanten niet aan om geneesmiddelen te ontwikkelen die voorzien in de behoeften van patiënten en artsen.

Er is de afgelopen jaren een ontwikkeling gaande waarin nieuwe geneesmiddelen sneller worden geregistreerd en fabrikanten minder onderzoek hoeven te overleggen. Daardoor kunnen middelen in de handel komen die alleen op surrogaatuitkomsten zijn beoordeeld of die zelfs nog in het geheel niet aan gedegen wetenschappelijk onderzoek zijn onderworpen.

Fabrikanten claimen dat nieuwe geneesmiddelen sneller beschikbaar kunnen komen als ze worden geregistreerd op basis van surrogaatuitkomsten. Het Britse onderzoek roept de vraag op of dergelijk onderzoek überhaupt zinvolle informatie voor patiënten en artsen oplevert. Het roept echter ook een andere vraag op: zou die informatie ooit nog komen? Als een middel eenmaal op de markt is, wordt er weinig nader onderzoek meer naar gedaan. Dat onderzoek moet de EMA dus in feite eisen voordat hij een middel toelaat — maar daarvoor moet het Europese Parlement de EMA wel de middelen te verschaffen.

Dit is niet het eerste onderzoek waaruit blijkt dat de toegevoegde therapeutische waarde van nieuwe geneesmiddelen uiterst gering is. Bovendien zijn die nieuwe middelen over het algemeen zeer prijzig en moeten ze met publiek geld worden gefinancierd. Dat schaadt het belang van individuele patiënten, het verspilt veel geld, en het brengt adequate en betaalbare zorg in gevaar.

Literatuur

Davis C, Naci H, Gurpinar E, e.a. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ 2017;359:j4530.

www.wemos.nl

Uit: Skepter 31.1 (2018)

Dick Bijl is president van de International Society of Drug Bulletins en oud-hoofdredacteur van het Geneesmiddelenbulletin.